Abstract
Toxoplasma gondii is een prevalente obligate intracellulaire parasiet die meer dan een derde van de wereldbevolking chronisch infecteert. De sleutel tot de prevalentie van de parasiet is zijn vermogen om chronische en niet-immunogene bradyzoietcysten te vormen, die zich typisch vormen in de hersen- en spiercellen van geïnfecteerde zoogdieren, waaronder de mens. Terwijl acute klinische infectie meestal gepaard gaat met neurologische en/of oculaire schade, is chronische infectie meer recent in verband gebracht met gedragsveranderingen. Het tot stand komen en handhaven van een chronische infectie vereist een evenwicht tussen de immuniteit van de gastheer en het omzeilen van de immuunrespons door de parasiet. Hier schetsen we de bekende cellulaire wisselwerking tussen Toxoplasma gondii en cellen van het centrale zenuwstelsel en bespreken we de gerapporteerde effecten van Toxoplasma gondii op gedrag en neurologische aandoeningen. Tenslotte bespreken we nieuwe technologieën die ons in staat zullen stellen de interacties tussen gastheer en ziekteverwekker beter te begrijpen.
1. Inleiding
Toxoplasma gondii behoort tot het phylum Apicomplexa, dat bestaat uit intracellulaire parasieten met een karakteristieke gepolariseerde celstructuur en een complexe cytoskeletale en organellaire rangschikking aan hun apicale uiteinde. Deze obligate intracellulaire parasiet kan vrijwel elke gekernde cel van zoogdieren of vogels infecteren en zich daar vermenigvuldigen. Aangenomen wordt dat de belangrijkste methode van overdracht van T. gondii op de mens de consumptie van rauw of zeldzaam vlees is. Bovendien is verticale overdracht van T. gondii ook mogelijk, wanneer een vrouwtje tijdens de zwangerschap een primaire infectie oploopt die kan leiden tot foetale morbiditeit zoals hydrocefalie. T. gondii infectie is inderdaad een primaire oorzaak van foetale misvormingen in de Verenigde Staten. Tot 80% van een bevolking kan besmet zijn, afhankelijk van de eetgewoonten en de blootstelling aan katachtigen, die als de definitieve gastheren fungeren en milieuvriendelijke oöcysten afgeven in de feces. Oöcysten kunnen tot een jaar lang stabiel blijven in het milieu, kunnen voedsel- of watervoorraden besmetten en andere warmbloedige gewervelde dieren infecteren. Een recente studie suggereerde dat oöcyst-verworven infecties de klinisch ernstigste vorm van infectie zijn, die niet alleen kan optreden door directe blootstelling aan kattenontlasting, maar ook door besmetting van stedelijk drinkwater.
Twee kritieke intracellulaire stadia in de pathogenese en overdracht van Toxoplasma gondii zijn het snel replicerende tachyzoietstadium en het langzamer groeiende, cystevormende bradyzoietstadium. Aanvankelijk werd aangenomen dat latente infecties bij de mens grotendeels asymptomatisch waren. Tijdens de eerste AIDS-crisis werd Toxoplasma echter bekend als een belangrijke opportunistische ziekteverwekker. Wanneer de adaptieve immuunrespons van de gastheer verzwakt, scheuren de weefselcysten van de parasiet en komen bradyzoieten vrij via een onbekend mechanisme. Deze recidiverende infecties maken de conversie van de parasiet naar het snel delende tachyzoietstadium mogelijk en veroorzaken een aanzienlijke morbiditeit, waaronder Toxoplasma encefalitis.
Tot voor kort werden chronische infecties met T. gondii beschouwd als grotendeels onschuldig bij de verder gezonde patiënt, ondanks de waargenomen neurologische veranderingen. Recentere studies op modeldieren hebben echter gesuggereerd dat gedragsveranderingen manifest zijn na infectie. Bovendien zijn er recent verbanden gelegd tussen parasiet infectie en neurologische aandoeningen, zoals schizofrenie. Daarom is het van cruciaal belang dat de relatie tussen gastheer en parasiet, en tussen infectie en ziekte, aan meer analyse worden onderworpen. Centraal in deze kwesties staat de betrokkenheid van de immuunrespons van de gastheer, die nog maar net begint te worden afgebakend en begrepen.
2. Acute infectie en verspreiding
De meest voorkomende oorzaak van primaire infectie is de ingestie van Toxoplasma gondii weefselcysten. De parasiet, die de maagprocessen overleeft, excysteert om het darmepitheel binnen te dringen en zich verder te verspreiden. Door de gunstige intracellulaire lokalisatie is de parasiet grotendeels beschermd tegen oplosbare, humorale of cellulaire antimicrobiële factoren, hoewel de mate van succes afhankelijk kan zijn van het genotype van de parasiet. Een TH1 immuunrespons wordt echter wel opgewekt tijdens deze acute fase, zoals recent besproken in . De parasiet heeft aanpassingen ontwikkeld die hem in staat stellen het aangeboren immuunsysteem te manipuleren, wat vaak leidt tot voortdurende proliferatie in het darmweefsel, ondanks de instroom van lymfocyten en cellen van het aangeboren immuunsysteem. Paradoxaal genoeg wordt aangenomen dat deze cellen, in het bijzonder dendritische cellen en macrofagen, intracellulair geïnfecteerd zijn en de parasiet de mogelijkheid geven zich hematogeen te verspreiden via een “paard van Troje” benadering.
Eenmaal in circulatie, zijn parasieten in staat te migreren binnen geïnfecteerde cellen en blijven in de tachyzoiet toestand voorafgaand aan de activering van de adaptieve immuunrespons. Daarna blijven de parasieten op de een of andere manier beperkt tot spier- en hersenweefsel. In een proces waarover weinig bekend is, zouden de parasieten de endotheelcellen van de bloed-hersenbarrière passeren. Een recente studie van Lachenmaier e.a. suggereert dat geïnfecteerde endotheelcellen van muizen de migratie van geïnfecteerde leukocyten door de bloed-hersenbarrière bevorderen. Of andere mechanismen, zoals extracellulaire penetratie van de parasietbarrière, worden gebruikt om toegang te krijgen tot het CZS is nog onbekend.
3. Bradyzoietvorming
Het chronische, robuuste bradyzoietstadium is van cruciaal belang voor de overdracht van de parasiet via carnivorisme en verklaart waarschijnlijk de alomtegenwoordigheid van de parasiet. Weefselcysten bestaan uit gastheercellen die 100 of meer individuele parasieten kunnen bevatten, omgeven door een cystewand die tijdens de differentiatie wordt geproduceerd. De overgang naar het chronische stadium wordt veroorzaakt door exogene stressfactoren voor de parasiet, de gastheer of beide, of kan spontaan optreden, afhankelijk van het geïnfecteerde celtype. Volgens Blader en Saeij worden neuronen en spiercellen terminaal gedifferentieerd en aan de celcyclus onttrokken. Zij hebben een model voorgesteld waarin de groei van tachyzoieten wordt bevorderd binnen groeiende cellen, maar wanneer tachyzoieten de celcyclus van de gastheer niet kunnen manipuleren, begint de ontwikkeling van bradyzoieten.
De meest fysiologisch effectieve methode voor de inductie van het bradyzoietstadium in vitro is het verhogen van de pH van de kweekmedia tot 8,0-8,2, hoewel er variaties op deze methode bestaan. Blootstelling van Toxoplasma gondii aan een alkalisch medium vóór de invasie van de gastheercel bevordert de differentiatie van bradyzoieten. Een andere mogelijkheid is een warmteschok (43°C) van de gastcellen gedurende 2 uur vóór de invasie, gevolgd door een parasieteninvasie gedurende 2 uur bij 37°C en een extra warmteschok van de geïnfecteerde cellen gedurende 12-48 uur na de infectie, een inductiemethode die minder schadelijk is voor de gastcellen. Chemische inductiemethoden, zoals het gebruik van natriumarseniet, natriumnitroprusside, of een trisubstitueerde pyrrol (Compound 1), zijn ook effectief. Het onthouden van voedingsstoffen, zoals het aminozuur arginine, vertraagt de groei en bevordert de differentiatie. Gelijktijdige remming van de pyrimidine de novo biosynthese en salvage pathways (via lage CO2) induceert ook langzame groei en differentiatie tot bradyzoieten . Verandering van de genexpressie van de gastheercel heeft de replicatie van tachyzoieten vertraagd, hetgeen bradyzoiet-specifieke genexpressie kan induceren. Zo lijkt de toepassing van exogene stress op de parasiet consequent de vorming van de bradyzoiet toestand in vitro te triggeren.
Vanwege het klinisch belang van het bradyzoiet stadium, en de mogelijkheid om dit stadium in vitro te genereren, is het de focus geweest van verschillende studies . De T. gondii cystewand membraan, grotendeels bestaande uit glycoproteïnen, wordt verondersteld kritisch te zijn in het handhaven van de structurele en voedingsbehoeften van de parasiet, terwijl het verzachten van gastheer immuunsysteem detectie. Bijkomende waarneembare veranderingen treden op in subcellulaire organellen, waaronder een afname van dichte granules, en een toename van micronemes en grote amylopectine granules. De parasiet vermindert de celdeling en komt in een rustige G0 toestand, en de algemene eiwittranslatie vertraagt aanzienlijk als gevolg van parasiet eIF2 fosforylering. Interessant is dat het uitschakelen van een overvloedige proteaseremmer in de parasiet leidde tot verhoogde bradyzoietvorming in vitro. Transcriptionele profielen van hoge-resolutie tijdsverloop experimenten van tachyzoieten die differentiatie ondergaan zijn beschikbaar op eupathdb.org . Deze studies omvatten parasiet transcriptie metingen van meerdere stammen onderworpen aan een verscheidenheid van inductie voorwaarden, waaronder CO2 starvation, natriumnitroprusside, alkalische media, of Compound 1 behandeling. Resultaten van deze studies bevestigen niet alleen de upregulatie van bekende bradyzoiet markers, maar onthullen ook een nieuwe set van vroege upgereguleerde transcripten (Davis PH, manuscript in voorbereiding).
Volgens Sullivan et al, draagt de bradyzoiet cystevorm sterk bij tot het succes van Toxoplasma op de volgende manier: (1) de cyste overleeft gastro-intestinale processen, waardoor invasie van de dunne darm mogelijk wordt; (2) de cyste is resistent tegen de immuunrespons van de gastheer (en tegen de huidige geneesmiddelenbehandelingen); (3) de parasieten persisteren zonder de gastheercellen te verstoren gedurende de hele levensduur van de gastheer; (4) bradyzoieten in weefselcysten zijn besmettelijk, waardoor carnivore transmissie mogelijk is.
4. Immuunreactie op infectie van het CZS
Bij het binnendringen in weefsels van het centrale zenuwstelsel, vestigt de parasiet een delicaat evenwicht van lage metabolische en proliferatieve activiteit, terwijl een krachtige activering van het immuunsysteem van de gastheer wordt vermeden. Ondertussen is het voordelig voor de gastheer om een evenwicht te vinden tussen een productieve replicatie van de ziekteverwekker en het potentieel voor intense immunopathologie. Hoewel de meeste subklinische infecties van Toxoplasma dit evenwicht vertonen, moet worden opgemerkt dat de wisselwerking tussen verschillende gastheer- en parasietgenotypes een aanzienlijke variatie in waargenomen immuunrespons en verloop van de infectie mogelijk maakt. Door de moeilijkheden bij het bestuderen van menselijke CNS infecties, is de meeste gerapporteerde informatie betreffende de immuunrespons bij T. gondii CNS infectie afkomstig van muismodellen. Gezien de bekende immunologische verschillen tussen muizen en mensen, kunnen vergelijkingen tussen soorten van effectormoleculen moeilijk zijn. Deze modellen hebben echter veel inzicht opgeleverd in de cellulaire immunoregulatie van Toxoplasma-infectie. Verschillende studies van de effecten van Toxoplasma infectie op cellen van het CZS zijn samengevat in tabel 1.
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Bij binnenkomst in het CZS, blijken tachyzoiet parasieten astrocyten, neuronen en microgliale cellen te infecteren, mogelijk met verschillende affiniteiten. Parasiet infiltratie wordt gevolgd door CD4+ en CD8+ T cel influx in een proces dat nog niet volledig begrepen is, maar dat cruciaal is voor de controle van T. gondii CNS infectie, en die geactiveerd kunnen worden via CD28 of ICOS stimulerende paden. Infectie en daaropvolgende infiltratie door lymfocyten veroorzaakt structurele veranderingen in het CZS-weefsel, gebaseerd op twee-foton beeldobservaties. Cellulaire componenten van de aangeboren reactie, zoals macrofagen en NK-cellen, zijn ook in staat om het CZS binnen te dringen tijdens infectie, maar hun rol is minder duidelijk. Een belangrijk kenmerk van de influx van geactiveerde T-cellen is de productie van IFN-gamma, waarvan is aangetoond dat het essentieel is voor de preventie van reactivatie van de parasiet op een immuuncelgemedieerde wijze . In mindere mate genereren microgliale en andere cellen ook IFN-gamma, evenals verschillende andere pro- en anti-inflammatoire cytokines en chemokines na infectie. In vitro onderzoek suggereert dat astrocyten en microgliale cellen in staat zijn om de replicatie van parasieten te remmen bij activering, wat mogelijk verklaart waarom neuronen het dominante chronisch geïnfecteerde celtype zijn. Bovendien lijkt het proces van parasietenverwijdering afhankelijk van autofagie van de gastheercel. Een recent rapport suggereert echter dat microgliale cellen kunnen functioneren als een “Trojaans paard” in de verspreiding van recidiverende parasiet infectie.
Tijdens en na acute CNS infectie door T. gondii, moet de gastheer een evenwicht bewaren tussen het controleren van parasiet proliferatie, terwijl immuniteit-geïnduceerde schade moet worden vermeden. Het remmende effect van IL-10 is nodig om immunopathologie tijdens primaire infectie te voorkomen, maar is niet nodig om immuunhyperactiviteit tijdens secundaire blootstelling aan T. gondii te voorkomen, noch is IL-10 nodig om een geheugenrespons te genereren. IL-27 is ook beschreven als immunosuppressief in de context van toxoplasmose en kan de productie van IL-10 induceren. Immuungerelateerde pathologie wordt ook verondersteld lokaal te worden gecontroleerd door induceerbaar TIMP-1, een remmer van matrix metalloproteïnases (MMPs), geproduceerd door astrocyten en andere microgliale cellen. Bij infectie van het CZS door de parasiet is bij T-cellen die naar het CZS migreren een verhoogde expressie aangetoond van MMP-8 en MMP-10, eiwitten die betrokken zijn bij weefselvernieuwing, celmigratie en ontsteking. De afwezigheid van de MMP-remmer TIMP-1 verminderde de parasietbelasting met ongeveer een factor vier, maar er wordt voorspeld dat extra schade aan het CZS zou optreden in aanwezigheid van ongetemperde MMP-activiteit.
Zodra een chronische infectie is vastgesteld, wordt de parasiet voornamelijk aangetroffen in het bradyzoietenstadium in het CZS. Op basis van microscopisch onderzoek werden cysten overal in de hersenen aangetroffen, maar geconcentreerd in de hersenschors, de hippocampus, de basale ganglia en de amygdala. De dominantie van het cystestadium kan te wijten zijn aan ten minste twee fenomenen: ten eerste kan de acute immuunrespons met succes cellen opruimen die geïnfecteerd zijn met het tachyzoietstadium, waardoor alleen bradyzoietbevattende cellen levensvatbaar blijven. Ten tweede kan de opregulatie van interferon-gamma, geassocieerd met de acute reactie, de differentiatie van de parasiet in stand houden. Recente studies hebben aangetoond dat, in tegenstelling tot extracellulaire parasieten, cyste-dragende cellen niet zichtbaar zijn voor CD8+ T cellen, wat suggereert dat dergelijke intracellulaire cyste structuren een effectief middel zijn om het immuunsysteem te omzeilen. Deze gegevens kunnen ook worden verklaard door de relatief lage MHC-klasse I van neuronen. Bovendien is aangetoond dat het gedrag van T cellen afhankelijk is van de beschikbaarheid van antigenen in het CZS.
Opgemerkt moet worden dat verschillende veranderingen in de immuunrespons van de gastheer aantoonbaar een recidiverende ziekte mogelijk maken, gekenmerkt door de omzetting van de parasiet in tachyzoieten en uiteindelijk toxoplasmatische encefalitis. De klinische relevantie van deze bevinding werd duidelijk tijdens het begin van de AIDS epidemie. Echter, in de meeste immunocompetente omstandigheden, zullen parasiet infecties in een chronische subklinische toestand blijven (afgezien van mogelijke gedragswijzigingen, hieronder besproken) voor de levensduur van de gastheer. Of bradyzoiet cysten regelmatig (of willekeurig) openbarsten in immunocompetente gastheren en snel de nabijgelegen cellen opnieuw infecteren is een onopgeloste vraag. Het is mogelijk dat het onregelmatig vrijkomen van cysten gepaard gaat met een robuuste geheugenrespons die sommige of alle extracellulaire parasieten elimineert voordat zij opnieuw binnendringen. Of de bradyzoiet cysten zijn gewoon in staat om de gastheer te overleven. Waarschijnlijk draagt een combinatie van deze gebeurtenissen bij tot het langdurige evenwicht dat de interactie tussen gastheer en parasiet aantoont, waardoor het een van de meest voorkomende parasitaire infecties ter wereld is.
5. Exploring the Effects of Toxoplasma gondii on Behavior
Van bepaalde parasieten is bekend dat ze selectief het gedrag van de gastheer veranderen om hun overdracht te verbeteren. Hoewel latente infectie met Toxoplasma gondii een van de meest voorkomende menselijke infecties is, werd aangenomen dat het meestal asymptomatisch is, ondanks vroege werkzaamheden die schadelijke geheugeneffecten aantoonden bij muismodellen. Meer recent werd ontdekt dat de parasiet het vermogen heeft het gedrag van de gastheer te wijzigen. Besmette ratten bleken minder angstig te zijn voor katten (de eindgastheer van de parasiet) in vergelijking met niet-geïnfecteerde controles, wat een seksueel voordeel oplevert voor de parasiet. Dit heeft onderzoekers ertoe gebracht te speculeren of de parasiet soortgelijke effecten kan hebben op mensen. Het is onbekend of deze gedragsveranderingen in de gastheer alleen te wijten zijn aan de parasiet, of dat ze te wijten zijn aan het resultaat van de immuunrespons van de gastheer tegen de parasiet. Ook kunnen deze effecten neveneffecten zijn van de ziekte van de gastheer of zelfs een toevallig bijproduct, zoals de gastheer aanzetten tot het nemen van grotere risico’s om aan een hogere energiebehoefte te voldoen. Geïnfecteerde ratten zijn bijvoorbeeld actiever dan hun soortgenoten die niet geïnfecteerd zijn. Intrigerend is dat geïnfecteerde ratten minder neofobisch (angst voor nieuwigheid) zijn voor elke gepresenteerde nieuwe stimuli, in vergelijking met niet-geïnfecteerde ratten . Terwijl sommige geïnfecteerde ratten een sterke afkeer vertoonden van gebieden met kattengeur, vertoonde een deel van de geïnfecteerde ratten een potentieel seksuele aantrekkingskracht op met katten behandelde gebieden.
De gedragsmanipulatiehypothese postuleert dat een parasiet specifiek gastheergedrag zal manipuleren dat essentieel is voor het verbeteren van zijn eigen succes . De neurale circuits die betrokken zijn bij aangeleerde angst, angst, en aangeboren angst overlappen elkaar echter in grote mate, wat suggereert dat de parasiet al deze niet-specifiek kan verstoren. Eén groep heeft gerapporteerd dat de dichtheid van cysten in de mediale en basolaterale amygdala bijna dubbel zo groot is als in andere structuren zoals de hippocampus, olfactorische bollen, en prefrontale cortex. De amygdala speelt een primaire rol bij de verwerking van het geheugen en emotionele reacties, zoals angst. Dit kan de reden zijn waarom geïnfecteerde muizen een niet-wildtype aantrekkingskracht op katachtige geur vertonen en/of gewijzigde angst-, of seksuele opwindingsreacties hebben. In deze context zou de hypothese van gedragsmanipulatie het vermogen van de parasiet ondersteunen om aangeboren katachtige angst te verbeteren, en mogelijk te vervangen door een nieuwe of katachtige aantrekkingskracht, terwijl andere domeinen onveranderd lijken te blijven. Tot op heden is er echter geen mechanisme bekend dat geïnfecteerde regio’s coördineert met veranderingen in gedrag.
Voor zover deze kunnen worden gemeten, zijn niet-geheugen-gerelateerde cognitieve functies, angst en sociaal gedrag bij geïnfecteerde muizen onveranderd in vergelijking met controles; toch ervaren ze diepgaande en wijdverspreide hersenpathologie, motorische coördinatie en zintuiglijke tekortkomingen. Deze veranderingen zouden gedeeltelijk te wijten kunnen zijn aan hyperactieve MMP proteolyse, en/of het ontstaan van nieuwe hersenstructuren, zoals hierboven besproken. Er is voorgesteld dat de wijziging van het CZS na infectie met T. gondii ook het gedrag van de menselijke gastheer kan beïnvloeden. Er zijn gepubliceerde correlaties tussen latente Toxoplasma-infecties en gedragsveranderingen bij de mens, zoals tragere reacties, lager regelbewustzijn, verminderd nieuw zoekgedrag en grotere jaloezie bij mannen, en promiscuïteit en grotere consciëntieusheid bij vrouwen, zoals besproken in . Toxoplasma gondii kan het dopamineniveau bij knaagdieren verhogen; dit kan te wijten zijn aan het ontstekingsvrij maken van dopamine door toename van cytokines zoals interleukine-2, of mogelijk door directe productie van de parasiet. Veel van de neuro-gedragssymptomen waarvan wordt verondersteld dat ze te wijten zijn aan toxoplasmose correleren met de algemene functie van dopamine in de menselijke hersenen.
6. Toxoplasma-geassocieerde psychiatrische gevolgen
Van de onbalans in het dopaminegehalte tussen de mesolimbische en de mesocorticale gebieden in de hersenen wordt vermoed dat ze een rol spelen bij de ontwikkeling van schizofrenie. Dit kan een verband tussen schizofrenie en toxoplasmose mogelijk maken. Schizofrenie is een van de meest voorkomende en ernstigste psychiatrische syndromen. Schizofrenie begint vaak op jongvolwassen leeftijd en wordt gekenmerkt door stoornissen in de verwerking van gedachten, de waarneming, de cognitie, de stemming en het psychomotorische gedrag. Er is een groeiende belangstelling voor de rol van parasieten bij het ontstaan van psychiatrische stoornissen, naast persoonlijkheidsveranderingen en risicogedrag. Geneesmiddelen met antipsychotische en stemmingsstabiliserende eigenschappen (die worden gebruikt bij de behandeling van schizofrenie en andere psychiatrische stoornissen) kunnen worden versterkt door hun remmende invloed op T. gondii bij geïnfecteerde personen. Een voorbeeld hiervan is het antipsychoticum haloperidol en de stemmingsstabilisator valproïnezuur, die de groei van Toxoplasma het meest effectief remmen in vitro, hoewel niet in vivo .
Tot op heden is er geen oorzakelijk verband aangetoond, maar correlatieve gegevens zijn er in overvloed. Zo werden 185 beschonken automobilisten in Turkije die binnen een periode van 6 maanden betrokken waren bij een auto-ongeval, onderzocht op toxoplasmose. Het cohort van chauffeurs die betrokken waren bij een ongeval had aanzienlijk meer kans op een T. gondii infectie in vergelijking met de controlegroep (zonder ongeval): 33% versus 8,6% seropositief, respectievelijk. Een aantal studies hebben de seropositiviteit voor Toxoplasma gondii onderzocht bij personen met schizofrenie en andere vormen van ernstige psychiatrische stoornissen, met inconsistente correlatieve resultaten. Bovendien kan Toxoplasma gondii encefalitis zich manifesteren met symptomen die lijken op die van schizofrenie en andere psychiatrische stoornissen. Er zijn een groot aantal gevallen geweest met symptomen die waanideeën, gedachtestoornissen en auditieve hallucinaties omvatten bij patiënten met AIDS en toxoplasmatische encefalitis .
Toxoplasma gondii infectie is ook in verband gebracht met obsessieve-compulsieve stoornis bij mensen . Mannen hadden “lagere superegosterktes (regelbewustzijn) en hogere waakzaamheid” en waren ook “doelbewuster, achterdochtiger en jaloerser”. Deze factoren worden in verband gebracht met middelenmisbruik, angst en persoonlijkheidsstoornissen. Vrouwen vertoonden bijna het tegenovergestelde gedrag: met een hogere superegosterkte en factoren die warmte, consciëntieusheid en morele gehechtheid suggereerden. Maar zowel mannen als vrouwen bleken meer vrees te hebben in vergelijking met niet-geïnfecteerde controles . Volgens Flegr kunnen verschillen in het niveau van testosteron een andere reden zijn voor deze waargenomen verschillen . Personen met een hoog testosterongehalte kunnen vatbaarder zijn voor Toxoplasma infectie door een minder robuuste immuunrespons, of de waargenomen gedragsveranderingen zouden het resultaat kunnen zijn van de parasiet die de beschikbaarheid van testosteron induceert om de cellulaire immuniteit van de gastheer verder aan te tasten. In een kleine studie werd bij seropositieve mannen een hogere testosteronconcentratie gevonden dan bij niet-geïnfecteerde mannen; het is echter onbekend of een hoge testosteronconcentratie individuen gedragsmatig of biologisch vatbaar maakt voor infectie, of dat de parasiet indirect het testosterongehalte opdrijft. In een lopende high-throughput cel-gebaseerde screening studie, verhoogde overexpressie van 17α-hydroxylase in menselijke cellen aanzienlijk de in vitro snelheid van Toxoplasma groei, terwijl de remming van dit transcript via siRNA de intracellulaire groei verminderde (Davis PH, manuscript in voorbereiding). 17α-hydroxylase is een belangrijk stofwisselingsenzym dat verantwoordelijk is voor de omzetting van cholesterolachtige moleculen in androgeen precursoren, zoals testosteron. Deze bevinding suggereert dat testosteron-achtige sterolen rechtstreeks de groei van de parasiet kunnen bevorderen.
7. Toekomstige richtingen
Door de groeiende mogelijkheid dat T. gondii infectie het gedrag van de gastheer kan veranderen, kan er een hernieuwde drang zijn naar antiparasitaire middelen, aangezien chronische Toxoplasma gondii onbehandelbaar is. De ontwikkeling van geneesmiddelen kan echter moeilijk zijn, omdat de geneesmiddelen de bloed-hersenbarrière en de cystewand van de parasiet moeten kunnen penetreren. Bovendien, zelfs als de parasieten uit de neuronen verwijderd zouden kunnen worden zonder extra weefselvernietiging te veroorzaken, kan reeds bestaande weefselpathologie het oplossen van mogelijke gedragsgerelateerde sequelae in de weg staan. Onlangs heeft een studie verschillende verbindingen geïdentificeerd die in staat zijn om T. gondii tachyzoieten in vitro te remmen, naast P. falciparum , en sommige van deze verbindingen worden onderzocht op hun antibradyzoiet eigenschappen (Davis PH, manuscript in voorbereiding).
Bovendien kan het groeiende begrip van de complexe immunoregulatoire processen rond parasiet infectie helpen bij de mogelijke ontwikkeling van vaccins . Tabel 1 geeft echter aan dat er weinig informatie beschikbaar is over de wisselwerking tussen het immuunsysteem en het bradyzoiet stadium, wat een waardevol onderwerp kan zijn voor toekomstig onderzoek. Toekomstig werk kan ook gericht zijn op het afbakenen van het proces van parasietpenetratie door de bloed-hersenbarrière, evenals een dieper begrip van de moleculaire gebeurtenissen in T cel controle van infectie. Net zoals de bijdragen van elektronenmicroscopie ons begrip van apicomplexaanse organismen hebben verlicht, zo belooft ook geavanceerde beeldvorming, zoals bioluminescentie en twee-foton beeldvorming, meer details en real-time informatie te verschaffen over de werking van deze parasiet en zijn interacties met de gastheer. Bovendien belooft de precieze rol van antigenen en gastheer immuuncellen robuust gedetailleerd te worden met tetramer-gebaseerde moleculaire tools . Tenslotte kan modificatie van de gastheer, zoals siRNA en overexpressie van gastheergenen, licht werpen op kritische cellulaire factoren die nodig zijn voor de levenscyclus van de parasiet. Hi-throughput cel-gebaseerde screening belooft dit begrip aanzienlijk te bespoedigen.
Acknowledgments
De auteurs danken degenen wier werk werd geciteerd en verontschuldigen zich voor per ongeluk weggelaten studies. Financiële steun is van NIH NCRR P20 RR16469, NIAID 5F32 AI077268, NIGMS 8P20 GM103427, en de Universiteit van Nebraska in Omaha.