Fig. 1 illustreert een met Masson’s trichrome gekleurd botoppervlak met een nieuw gevormd nog niet gemineraliseerd osteoid oppervlak in blauw en gemineraliseerd bot in rood, samen met een aangrenzende sectie dubbel gekleurd voor CD34 en gladde spier actine (SMA) met behulp van IHC. De laag van plumbale botvormende osteoblasten op het botoppervlak is bedekt met een laag van SMA+ fibro-osteoblastische langgerekte kapcellen. Bij volwassen mensen wordt bot niet opgebouwd, maar wordt bestaand bot eerst geërodeerd en vervolgens weer opgebouwd tijdens een proces dat botombouw wordt genoemd (Parfitt, 1994). Bij normale mensen en bij patiënten met primaire hyperparathyreoïdie (PHPT) bedekt het bladerdak de overgrote meerderheid van de botopbouwplaatsen (Hauge et al., 2001; Kristensen et al., 2013, 2014). Reeds in publicaties uit de jaren ’90 werd gesuggereerd dat de meerlagige cellulaire vellen boven botvormende oppervlakken bij patiënten met secundaire hyperparathyreoïdie bestonden uit cellen van de osteoblastlijn (Bianco en Bonucci, 1991), terwijl Ellen Hauge en collega’s in 2001 aantoonden dat remodelleringsplaatsen van patiënten met PHPT een zeer uitgebreide canopy-dekking hebben (Hauge et al., 2001). Daarentegen is de bedekking met canopy-cellen verminderd bij vrouwen met postmenopauzale osteoporose en bij patiënten met multipel myeloom of het syndroom van Cushing (Andersen et al., 2014; Hinge et al., 2015; Jensen et al., 2012). De canopy-cellen zijn waarschijnlijk afkomstig van de mesenchymale beenmergomhullende (BME) cellen. De BME-cellen bevinden zich boven quiescente oppervlakken en vormen een extreem verzwakte cellaag die nauwelijks zichtbaar is met lichtmicroscopie, maar wel zichtbaar kan worden gemaakt met elektronenmicroscopie (EM) (Kristensen et al., 2014). De BME cellen en de canopy cellen compartimenteren het botoppervlak van het aangrenzende beenmerg, en zij vormen waarschijnlijk een belangrijke osteoblast progenitor populatie (Kristensen et al., 2014). Vergeleken met botvormende osteoblasten, hebben de preosteoblastische overkappingscellen langwerpige kernen en lange cellulaire extensies die morfologisch lijken op fibroblasten. Ze kleuren positief voor osteoblast markers zoals osterix en runx2, maar ook voor markers die gerelateerd zijn aan zenuwen, gladde spiercellen, pericyten en fibroblasten zoals CD56 (NCAM), P3NP en SMA (Andersen et al., 2013; Hinge et al., 2015; Jensen et al., 2012; Kristensen et al., 2013, 2014). Van belang is dat osterix, runx2 en CD56 ook de osteoblast lineage cellen op de geërodeerde oppervlakken markeren, de omkeercellen, en de botvormende osteoblasten. Het is zeer waarschijnlijk dat BME en kapcellen een onbekende rol spelen in de regulatie van hematopoietische stam- en progenitorcellen (HSPCs). Ten eerste valt hun positie samen met een vermoedelijke paracriene interactie tussen baldakijncellen en beenmergcellen, aangezien de baldakijncellen de osteoclasten en de cellen van de osteoblastlijn aan het botoppervlak bedekken. Ten tweede ontwikkelen sommige patiënten met PHPT bloedarmoede, mogelijk als gevolg van beenmergfibrose (Bhadada et al., 2009). Ten derde toonde een studie 30 jaar geleden aan dat het overheersende ossale doelwit van parathyroïd hormoon (PTH) niet de rijpe osteoblast was maar een putatieve preosteoblastische cel (Rouleau et al., 1988), en meer recent werd de PTH-receptor 1 (PTHR1) aangetoond in kapcellen van kinderen met ernstige nierziekte, en de bedekking van uitzonderlijk meerlagige kapcellen correleerde met het niveau van PTH (Pereira et al., 2016). Ten vierde hebben zowel preklinische als klinische studies een regulerende rol van PTH op hematopoietische stamcellen (HSC’s) en de HSC-niche aangetoond (Brunner et al., 2007; Yu et al., 2014; Calvi et al., 2003), en een preklinische studie toonde aan dat behandeling met PTH na beenmergtransplantatie resulteerde in een verhoogde HSC-entransplantatie (Adams et al., 2007). Patiënten die gedurende een periode van 28 dagen na een dubbele navelstrengbloedtransplantatie met PTH werden behandeld, kregen echter geen sneller of beter herstel van het bloedbeeld (Ballen et al., 2012). Toch zijn de fibro-osteoblastische kapcellen, en mogelijk ook hun voorlopers de BME cellen, het belangrijkste cellulaire doelwit van PTH en het onvermogen om de effecten van PTH behandeling over te brengen van preklinische naar klinische studies sluit de mogelijkheid van een effect niet uit, maar benadrukt enkele van de moeilijkheden bij het overbrengen van bevindingen van jonge muizen met snel voortgaande botmodellering naar oudere mensen met langzaam voortgaande botmodellering.
Fig. 1. Visualisatie van een botvormend oppervlak. Twee beelden verkregen op aangrenzende coupes die gekleurd werden met gemodificeerd Masson’s trichroom (A) of dubbel gekleurd werden voor CD34 en SMA met IHC (B). De onderste stippellijnen geven de omtrek van het botoppervlak aan, de bovenste de omtrek van de overkapping. Het nieuw gevormde niet-gemineraliseerde osteoide oppervlak is blauw, terwijl het gemineraliseerde bot rood is (A). Merk op dat alleen de fibro-osteoblastische langgerekte overkappingcellen positief kleuren voor SMA, terwijl de meer loodrechte botvormende osteoblasten negatief kleuren (B). Gele en zwarte pijlpunten geven een capillair aan. Schaalstaven = 25 μm. De coupes zijn afkomstig van een beenmergbiopsie met paraffine-embedding van een 57-jarige gezonde vrouwelijke vrijwilliger (Danish National Committee on Biomedical Research Ethics project ID # S-20110112).