Vetzuren en dieetinterventie
Lorenzo’s olie (LO) is een 4:1 mengsel van glyceryltrioleaat (GTO) en glyceryltrierucaat waarin glycerol veresterd is met respectievelijk oliezuur (18:1 n-9) en erucazuur (22:1). 22:1 is in grote hoeveelheden aanwezig in zaadoliën van Cruciferae, zoals raapzaad, mosterdzaad, enz. Het gebruik van LO bij de behandeling van X-ALD is gebaseerd op de waarneming dat LO de verzadigde VLCFA-niveaus in plasma en fibroblasten van patiënten verlaagt.
In het verleden slaagde beperkte inname van verzadigde VLCFA via de voeding er niet in de verzadigde VLCFA-niveaus bij X-ALD-patiënten te verlagen (Brown e.a., 1982), terwijl suppletie met GTO de plasmaniveaus van verzadigde VLCFA verlaagde door hun synthese te verminderen (Rizzo e.a., 1986, 1987). Glyceryltrierucaat werd aan GTO toegevoegd door Augusto en Michaela Odone, de ouders van Lorenzo Odone (van wie de naam LO is afgeleid), een patiënt met X-ALD. LO is doeltreffender dan GTO alleen in het verlagen van de plasmawaarden van verzadigde VLCFA bij X-ALD-patiënten. Verzadigde VLCFA worden door hetzelfde enzym uitgerekt en het lijkt erop dat 22:1 de verzadigde VLCFA vermindert door negatieve terugkoppeling, een competitieve remming (Bourre et al., 1976).
Het gebruik van 22:1 was aanvankelijk omstreden vanwege mogelijke bijwerkingen op het hart. Oliën met een hoog erucazuurgehalte veroorzaken cardiale lipidose bij knaagdieren, maar niet bij primaten, en negatieve cardiale effecten worden niet gevonden bij mensen na LO-behandeling. De enige bijwerking is een matig verminderd aantal bloedplaatjes bij 30-40% van de patiënten en daarom is monitoring van het aantal bloedplaatjes vereist.
Verschillende studies hebben bevestigd dat LO de verzadigde VLCFA-concentratie in plasma van X-ALD-patiënten verlaagt en de verlaging is negatief gecorreleerd met de plasmaconcentratie van 22:1 (Moser et al., 2005). LO wordt meestal toegediend als 20% van de totale calorieën; als de hoeveelheid meer dan 30-35% van de totale calorieën bedraagt, wordt het effect verminderd of tenietgedaan.
LO heeft ook een effect op de plasmaspiegels van andere FA. Na toediening verlaagt het de zeer lange keten PUFA, met name DHA, en dit kan worden tegengegaan door DHA-suppletie van patiënten (Moser et al., 1999). Daarentegen verhoogt LO de zeer lange keten MUFA zoals 24:1, 26:1, 28:1, 30:1, en 32:1. De effecten van deze toename zijn niet goed bestudeerd, maar aangezien toediening van LO de viscositeit van RBC’s normaliseert, leidt het niet tot een verstoring van de celmembraanstructuur, zoals 26:0.
De eerdere waarnemingen betreffende LO en FA-niveaus werden gedaan in plasma van X-ALD-patiënten en er is slechts beperkte informatie beschikbaar over LO therapie en FA-niveaus in hersenweefsel. Enkele post-mortem studies toonden aan dat 22:1 accumuleerde in verschillende weefsels (lever, vetweefsel) na behandeling van X-ALD-patiënten, terwijl de niveaus in de hersenen vergelijkbaar waren in behandelde en onbehandelde patiënten, wat leidde tot de hypothese dat 22:1 de bloed-hersenbarrière niet passeert (Poulos et al., 1994, Rasmussen et al., 1994). Golovko en Murphy (2006) hebben echter met 14C 22:1 in vergelijking met 14C AA aangetoond dat 22:1 de bloed-hersenbarrière wel kan passeren, zij het langzamer dan AA, en dat het in de hersenen snel wordt gemetaboliseerd, hoofdzakelijk via β-oxidatie. Een indirect bewijs hiervan is de normalisering van de 26:0-niveaus in de hersenen na LO-behandeling, waargenomen in de twee geciteerde post-mortemstudies.
Wat het effect van LO op de klinische symptomen en het verloop van leukodystrofie betreft, hebben twee verschillende studies een voordeel aangetoond: een preventief effect bij asymptomatische jongens met normale hersen-MRI en een vertraging van de progressie van de ziekte bij ‘zuivere’ AMN-patiënten. In de eerste studie was er een significante negatieve correlatie tussen de vermindering van verzadigde VLCFA en de ontwikkeling van MRI en neurologische afwijkingen; de vermindering van 26:0 niveaus leidde tot een verminderd risico op het ontwikkelen van de cerebrale vorm bij kinderen, met behoud van normale cognitieve functies en lichamelijke groei. In de tweede studie normaliseerde de toediening van LO aan patiënten met AMN de verzadigde VLCFA-spiegels, zonder ziekteprogressie of een langzamere progressiesnelheid. Cappa et al. (2012) publiceerden voorlopige gegevens over vijf vrouwelijke X-ALD-patiënten die gedurende 2 maanden werden behandeld met LO+CLA. CLA wordt opgenomen in hersenweefsel (Fa et al., 2005, Hunt et al., 2010) en na behandeling is het niveau ervan verhoogd in cerebrospinale vloeistof (CSF). De synergie met LO zou als volgt verklaard kunnen worden: net als andere FA (PUFA) is CLA een ligand van PPARα en er is aangetoond dat het ACOX up-reguleert (Reddy en Hashimoto, 2001, Belury et al., 1997), waardoor de peroxisomale β-oxidatie toeneemt. CLA zou ook het katabolisme van pro-inflammatoire moleculen moeten verhogen. Na toediening van LO+CLA waren de IL-6 niveaus gedaald bij drie van de vijf patiënten, en onveranderd gebleven bij de andere twee. Neurofysiologische bevindingen na behandeling zijn een verbetering van de somatosensorische evoked potentials (SEP’s), een teken van neurologische verbetering.
Zoals eerder gemeld, verlaagt LO de plasma DHA-spiegels en dit kan worden tegengegaan door DHA-suppletie van patiënten. In een casusverslag werd een mannelijke patiënt met het typische AMN-fenotype gedurende 7 maanden behandeld met LO en vervolgens gedurende 8 maanden met DHA. De DHA-suppletie (600 mg/dag) bestond uit een mengsel van triglyceriden (FA met middellange ketenlengte), visolie (40% DHA en 5% EPA) en vitamine E als antioxidant. Na suppletie stegen de DHA- en ook EPA-spiegels in plasma en RBC, wat mogelijk leidt tot een ontstekingsremmend effect. Hoewel er geen neurologische verbetering werd gevonden, was er geen progressie van demyelinisatie, wat suggereert dat DHA progressie van de ziekte kan voorkomen (Terre’Blanche et al., 2011).
Behandeling met alleen DHA is gebruikt bij andere gegeneraliseerde peroxisomale ziekten, zoals het Zellweger-syndroom, waarbij een echte DHA-deficiëntie wordt gerapporteerd (in tegenstelling tot bij X-ALD), met verschillende klinische effecten (Petroni et al, 1998, Martinez et al., 2000, Paker et al., 2010).
LO-suppletie is ook in verband gebracht met immunomodulerende strategieën, d.w.z. behandeling met interferon β of immunoglobuline. Helaas vertoonden de patiënten in beide gevallen een progressie van neurologische en MRI-symptomen (Eichler en Van Haren, 2007).