OMIM Entry – # 614671 – SINDROMUL DE DUPLICARE A CROMOSOMULUI 16p11.2

Shinawi et al. (2010) au identificat 27 de persoane cu o deleție 16p11.2 și 18 cu o duplicare 16p11.2, reprezentând 0,6% din 7.400 de eșantioane trimise pentru testare, cel mai frecvent pentru întârziere în dezvoltare și retard mental. Zece pacienți cu duplicații au fost examinați în detaliu. Dintre cele 5 familii cu duplicare, 3 duplicații au fost de novo și 2 au fost moștenite, 1 de la o mamă ușor dismorfică și microcefală și cealaltă de la o mamă cu deficiențe cognitive și microcefalică. Delețiile sau duplicațiile din această regiune nu au fost observate în 194 de probe parentale normale. Deși niciunul dintre cele două grupuri nu a constituit sindroame clar recognoscibile din punct de vedere clinic, au existat unele caracteristici fenotipice comune. Toți probanzii au prezentat întârzieri ale vorbirii/limbajului și tulburări cognitive. Cei cu duplicații au fost mai grosolan dismorfici în comparație cu cazurile de deleție, dar nu a existat niciun model recognoscibil, cu excepția microcefaliei. Doar 3 dintre cei 16 pacienți cu deleția 16p11.2 au îndeplinit criteriile pentru autism și doar 2 dintre cei cu duplicații prezentau trăsături autiste. Cu toate acestea, pacienții din ambele grupuri au avut o incidență crescută a altor probleme comportamentale, cel mai frecvent tulburare de hiperactivitate cu deficit de atenție. Toate delețiile și duplicațiile au părut a fi recurente și reciproce, cu o dimensiune minimă de 579 kb. Analiza punctelor de ruptură a identificat 2 familii majore de regiuni cu repetări cu număr redus de copii (LCR), 147 kb și, respectiv, 72 kb de repetări, care au contribuit la complexitatea genomică din această regiune. Shinawi et al. (2010) au subliniat penetranța incompletă și expresivitatea variabilă a constatărilor clinice la pacienții cu aceste anomalii genomice.

Fernandez et al. (2010) au raportat 5 probanzi autiști cu variație a numărului de copii (CNV) la 16p11.2, dintre care 3 cu deleții și 2 cu duplicații, și 1 proband cu duplicare și întârziere în dezvoltare și trăsături de tip autist. Probandul 4 din raport, cu o duplicare de novo, avea autism, epilepsie, hernie diafragmatică congenitală, hipertelorism, filtrum neted, urechi mici, degete lungi și subțiri la mâini și picioare și înălțime și greutate reduse. Proband 5 era o fată de 13 ani care avea o duplicare moștenită, prezentă și la mama și sora ei neafectată. Ultimul proband a fost o fetiță de 26 de luni cu trăsături asemănătoare cu cele autiste și întârziere în dezvoltare, care a moștenit duplicarea de la tatăl ei, care suferea de tulburare bipolară. Copilul avea bosaje frontale cu linia părului retrasă, creste supraorbitare hipoplastice, sprâncene și gene rare, ochi adânci, filtrum neted, buză superioară subțire și un profil facial plat. Fernandez et al. (2010) au remarcat variabilitatea fenotipică extinsă la acești pacienți, deoarece unii probați cu TSA cu deleție pozitivă au avut fenotipuri mai puțin severe ca frații cu TSA cu deleție negativă. În comparație cu microduplicațiile, microdelețiile au fost mai susceptibile de a fi penetrante și de a fi asociate cu dismorfism major sau minor nespecific. Rezultatele au indicat, de asemenea, o penetranță incompletă și au susținut conceptul că diferența de sex oferă un avantaj relativ în protejarea femelelor împotriva dezvoltării TSA chiar și atunci când este prezentă o CNV rară.

Schaaf et al. (2011) au raportat 2 băieți neînrudiți cu deleții heterozigote ale 16p11.2 și un al treilea băiat cu o duplicare a acestei regiuni. Pacientul cu duplicare avea autism, deficiențe academice, retard mintal ușor, tulburare de deficit de atenție-hiperactivitate, anxietate și probleme de comportament. Pacientul cu duplicare, care avea un fenotip neurocomportamental proeminent, a moștenit duplicarea de la mama sa, care avea o tulburare de anxietate; partea maternă a familiei avea un istoric puternic de tulburări psihiatrice variabile. Dimensiunea minimă a rearanjamentului la toți cei 3 pacienți a fost de 579 kb.

Barnby și colab. (2005) au prezentat dovezi pentru un locus de susceptibilitate la autism pe cromozomul 16p.

Ca o componentă a unui studiu de asociere genomică la scară largă a familiilor din Autism Genetic Resource Exchange (AGRE), Weiss et al. (2008) au căutat variații recurente ale numărului de copii în datele genotipice de la 751 de familii multiplexate cu autism. Cinci copii din 4 familii AGRE neînrudite erau purtători de deleții de novo. O pereche de frați care nu erau gemeni monozigoți purtau aceeași deleție de novo. Duplicarea reciprocă a aceleiași regiuni a fost observată în 3 familii AGRE; în 2 dintre aceste familii, duplicarea a fost moștenită, fiind transmisă de la un părinte la ambii descendenți afectați dintr-o familie și de la un alt părinte la toți cei 4 fii afectați. Evenimentele specifice recurente de novo au fost evaluate în continuare în datele de la Spitalul de Copii din Boston și într-un studiu de populație mare din Islanda. Aceste analize au identificat o deleție nouă, recurentă de 593 kb și o duplicare reciprocă la cromozomul 16p11.2 care a purtat o susceptibilitate substanțială la autism și care pare să reprezinte aproximativ 1% din cazuri. Nu au fost identificate alte regiuni cu agregări similare de mutații mari de novo.

Eichler și Zimmerman (2008) au discutat în continuare hotspotul de instabilitate genomică de la cromozomul 16p11.2 asociat cu autismul. Blocurile de duplicare intercalate din această regiune promovează crossing-over inegal în timpul meiozei. Sunt produși gameți care fie lipsesc, fie poartă o doză dublă a intervalului critic. Diferențele sensibile la doză ale genelor din intervalul critic cresc probabil susceptibilitatea la această tulburare. Eichler și Zimmerman (2008) au afirmat că mai mult de 25 de gene sau transcripte sunt localizate în intervalul critic.

Utilizând analiza microarray de înaltă rezoluție, Marshall et al. (2008) au găsit 277 de variații dezechilibrate ale numărului de copii, inclusiv deleții, duplicații, translocații și inversiuni, în 189 (44%) din 427 de familii cu tulburare de spectru autist. Aceste modificări specifice nu au fost prezente într-un total de aproximativ 1.600 de controale, deși indivizii de control purtau, de asemenea, multe CNV. Deși majoritatea variantelor au fost moștenite în rândul pacienților, 27 de cazuri au avut modificări de novo, iar 3 (11%) dintre aceste persoane au avut 2 sau mai multe modificări. Marshall et al. (2008) au detectat 13 loci cu CNV recurente sau suprapuse la cazurile neînrudite. De remarcat, CNV la nivelul cromozomului 16p11.2 a fost identificat în 4 (1%) din 427 de familii și în niciunul din 1.652 de controale (p = 0,002). Regiunea CNV 16p11.2 a prezentat caracteristicile unei tulburări genomice, inclusiv faptul că este flancată de o pereche de duplicații segmentare cu o identitate mai mare de 99%, care probabil mediază evenimentele de deleție/duplicare prin recombinare omoloagă non-alelică.

Pentru a investiga variantele mari ale numărului de copii care segregă la frecvențe rare (0,1 până la 1,0%) în populația generală ca loci candidați pentru boli neurologice, Itsara et al. (2009) au comparat CNV-urile mari găsite în studiul lor de 2.500 de persoane cu datele publicate de la persoanele afectate în 9 studii genomice la nivel global ale schizofreniei, autismului și retardului mental. Aceștia au găsit dovezi care să susțină asocierea CNV la nivelul cromozomului 16p11.2 cu autismul și schizofrenia (deleție CNV P = 0,186; dublare CNV P = 0,100; locus P = 0,039). Aceștia au identificat 18 CNV-uri, fie deleții, fie duplicații, în această regiune; 14 dintre acestea au fost asociate cu boala.

Glessner et al. (2009) au efectuat o analiză SNP a regiunilor de gene candidate la 859 de pacienți de ascendență europeană cu tulburare de spectru autist și la 1.409 controale. Ei au observat o frecvență similară pentru deleții și duplicații ale locusului 16p11.2 la pacienți în comparație cu controalele (aproximativ 0,3%). În plus, CNV-urile de la nivelul locusului 16p11.2 nu au segregat la toate cazurile din 3 familii afectate și au fost transmise și la frații neafectați, sugerând că CNV-urile de la nivelul locusului 16p11.2 ar putea să nu fie suficiente pentru a fi variante cauzale în tulburarea de spectru autist.

Levy et al. (2011) au studiat 887 de familii din Colecția Simons Simplex de familii cu TSA cu funcționare relativ înaltă. Aceștia au identificat 75 CNV de novo la 68 de probanzi (aproximativ 8 % din probanzi). Doar câteva dintre ele erau recurente. Variația la nivelul locusului 16p11.2 a fost detectată la mai mult de 1% dintre pacienți (10 din 858), cu deleții prezente la 6 și duplicații la 4. În plus, duplicarea la 7q11.2 din regiunea sindromului Williams (609757) a fost, de asemenea, observată ca o CNV recurentă.

Sanders et al. (2011) au examinat 1.124 de familii cu TSA simplex din Colecția Simons Simplex. Fiecare dintre familii a fost compusă dintr-un singur proband, părinți neafectați și, în majoritatea rudelor, un frate neafectat. Sanders et al. (2011) au sugerat că există între 130 și 234 de regiuni CNV legate de TSA în genomul uman și au prezentat dovezi convingătoare, pe baza datelor cumulative, pentru asocierea evenimentelor rare de novo la 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (a se vedea 608636), 16p11.2 și neurexina-1 (600565). Sanders et al. (2011) au constatat că probații purtători ai unui CNV de novo 16p11.2 sau 7q11.23 de novo nu se deosebeau de grupul mai mare de TSA în ceea ce privește IQ, severitatea TSA sau diagnosticul categoric de autism. Cu toate acestea, ei au găsit o relație între greutatea corporală și delețiile și duplicațiile 16p11.2. Atunci când numărul de copii a fost tratat ca o variabilă ordinală, IMC a scăzut odată cu creșterea numărului de copii 16p11.2 (P = 0,02).

Sahoo et al. (2011) au analizat 38.779 de indivizi trimiși la laboratorul de diagnosticare pentru testarea prin microarray pentru prezența variantelor numărului de copii care înglobează 20 de loci de susceptibilitate putativă la schizofrenie. Aceștia au analizat, de asemenea, indicațiile de studiu pentru persoanele cu variante de număr de copii care se suprapun peste cele găsite la 6 persoane referite pentru schizofrenie. După ce au exclus câștigurile sau pierderile mai mari care cuprindeau gene suplimentare în afara lociilor candidați (de exemplu, câștigurile/pierderile la nivelul întregului braț), Sahoo et al. (2011) au identificat 1 113 indivizi cu variante ale numărului de copii care cuprindeau loci de susceptibilitate la schizofrenie și 37 de indivizi cu variante ale numărului de copii care se suprapuneau peste cele prezente la cele 6 indivizi referiți pentru schizofrenie. Dintre aceștia, 1 035 prezentau o variantă de număr de copii a unuia dintre cei 6 loci recurenți: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) și 22q11.2 (192430, 608363). Indicațiile de studiu pentru aceste 1.150 de persoane au fost diverse și au inclus întârzieri în dezvoltare, dizabilități intelectuale, spectrul autist și multiple anomalii congenitale. Microduplicația 16p.11.2 a fost observată la 59 de indivizi; 6 au fost de novo, 11 de moștenire maternă, 6 de moștenire paternă și 36 de moștenire necunoscută; vârsta medie la diagnostic a fost de 9,1 ani, cu un interval de vârstă cuprins între 0,7 și 25,3 ani. Această microduplicare a fost observată la 59 din cele 23 250 de cazuri menționate de Sahoo et al. (2011), pentru o frecvență de 0,25%. A fost observată la 1 din 5.674 de controale raportate de Itsara et al. (2009), P = 0,0008. Frecvența în populația cu schizofrenie în comparație cu populația de control raportată de McCarthy et al. (2009) a fost aceeași, dar frecvența a fost de 0,46 în populația cu deficit de neurodezvoltare față de 0,02 în populația de control raportată de McCarthy et al. (2009). Sahoo et al. (2011) au concluzionat că rezultatele studiului lor, cea mai amplă analiză de genotipuri primare a lociilor de susceptibilitate la schizofrenie de până atunci, au sugerat că efectele fenotipice ale variantelor numărului de copii asociate cu schizofrenia sunt pleiotropice și au implicat existența unor căi biologice comune între mai multe afecțiuni de neurodezvoltare.

Kaminsky et al. (2011) au efectuat un studiu mare de caz-control CNV cuprinzând 15.749 de cazuri cu dizabilități intelectuale și de dezvoltare și 10.118 controale publicate, concentrându-și analiza asupra delețiilor și duplicațiilor recurente care implică 14 regiuni CNV. Deleția 16p11.2 a fost observată în 67 de cazuri, iar duplicarea reciprocă în 39 de cazuri din cohorta ISCA, ceea ce dă o frecvență de 1 la 235 și, respectiv, 1 la 404.

Girirajan et al. (2012) au analizat genomurile a 2.312 copii despre care se știe că sunt purtători ai unei variante de număr de copii asociate cu dizabilitatea intelectuală și anomalii congenitale, utilizând hibridizarea genomică comparativă array. Dintre copiii afectați, 10,1% purtau o a doua variantă cu număr mare de copii pe lângă leziunea genetică primară. Girirajan et al. (2012) au identificat 7 tulburări genomice, fiecare definită de o variantă specifică a numărului de copii, în care copiii afectați au fost mai susceptibili de a purta mai multe variante ale numărului de copii decât controalele. Acestea au inclus deleția 16p12.1 (136570), duplicarea 16p11.2 și deleția 15q11.2 (608636). Aceștia au constatat că tulburările sindromice pot fi distinse de cele cu o eterogenitate fenotipică extremă pe baza numărului total de variante de număr de copii și a faptului că variantele sunt moștenite sau de novo. Copiii care au fost purtători a 2 variante mari ale numărului de copii cu semnificație clinică necunoscută au avut de 8 ori mai multe șanse de a avea întârzieri în dezvoltare decât martorii (odds ratio, 8,16; interval de încredere de 95%, 5,33 până la 13,07; P = 2,11 x 10(-38)). În rândul copiilor afectați, variantele de număr de copii moștenite au avut tendința de a co-ocurge cu o variantă de număr de copii mare la al doilea situs (coeficient de corelație Spearman, 0,66; P mai mic de 0,001). Băieții au fost mai predispuși decât fetele să aibă tulburări de eterogenitate fenotipică (P mai mic de 0,001), iar mamele au fost mai predispuse decât tații să transmită variante de număr de copii second-site la descendenții lor (P = 0,02). Girirajan et al. (2012) au concluzionat că variantele cu număr mare de copii multiple, inclusiv cele cu semnificație patogenică necunoscută, se compun pentru a duce la o prezentare clinică severă, iar variantele cu număr de copii secundare sunt transmise în mod preferențial de la purtătorii materni.

Asocierea duplicării 16p11.2 cu subponderalitatea

Jacquemont et al. (2011) au arătat că duplicarea 16p11.2 593-kb este asociată cu subponderalitatea. Autorii au identificat 138 de purtători de duplicate, inclusiv 132 de cazuri noi și 108 purtători neînrudiți, de la persoane referite clinic pentru dizabilități de dezvoltare sau intelectuale sau tulburări psihiatrice, sau recrutate din cohorte bazate pe populație. Purtătorii au prezentat o greutate și un IMC postnatal semnificativ reduse. Jumătate dintre băieții cu vârsta mai mică de 5 ani erau subponderali, cu un diagnostic probabil de insuficiență de creștere, în timp ce purtătorii adulți de duplicare au avut un risc de 8,3 ori mai mare de a fi subponderali din punct de vedere clinic. Jacquemont et al. (2011) au observat o tendință spre o severitate crescută la bărbați, precum și o epuizare a purtătorilor de sex masculin în rândul cazurilor care nu au fost constatate din punct de vedere medical. Aceste caracteristici au fost asociate cu o frecvență neobișnuit de mare a comportamentelor alimentare selective și restrictive și cu o reducere semnificativă a circumferinței capului. Fiecare dintre fenotipurile observate este inversul celui raportat la purtătorii de deleții la acest locus. Fenotipurile s-au corelat cu modificări ale nivelurilor de transcripție pentru genele care se află în interiorul duplicării, dar nu și în regiunile flancate. Autorii au concluzionat că impactul reciproc al acestor variante de număr de copii 16p11.2 indică faptul că obezitatea severă și subponderabilitatea ar putea avea etiologii în oglindă, posibil prin efecte contrastante asupra echilibrului energetic. Duplicarea 16p11.2 a fost identificată cu o frecvență de 0,23% (interval de încredere [IC] de 95%, 0,18-0,29) în cadrul unei cohorte de pacienți cu tulburări de neurodezvoltare. Frecvența a fost de 0,37% (IC 95%, 0,01-0,73) în rândul pacienților cu antecedente familiale de simptome psihiatrice la adulți. Nu a fost identificată în nicio cohortă de pacienți obezi și a fost identificată ca având o frecvență la nivelul populației de 0,05% (IC 95%, 0,03-0,07) folosind cohorte finlandeze, elvețiene, estoniene, islandeze și germane, precum și un studiu pediatric de familie.

Golzio et al. (2012) au disecat o regiune a cromozomului 16p11.2, care cuprinde 29 de gene, care conferă susceptibilitate la defecte neurocognitive atunci când este ștearsă sau duplicată. Supraexprimarea fiecărui transcript uman în embrioni de pește zebră a identificat KCTD13 (608947) ca fiind singurul mesaj capabil să inducă fenotipul de microcefalie asociat cu duplicarea 16p11.2, în timp ce suprimarea aceluiași locus a produs fenotipul macrocefalic asociat cu deleția, captând fenotipurile în oglindă ale oamenilor. Analizele embrionilor de pește zebră și de șoarece au sugerat că microcefalia este cauzată de o proliferare redusă a progenitorilor neuronali cu o creștere concomitentă a apoptozei în creierul în curs de dezvoltare, în timp ce macrocefalia este cauzată de o proliferare crescută și fără modificări ale apoptozei. Un rol al modificărilor de dozare a KCTD13 a fost în concordanță cu autismul atât la o familie cu o deleție 16p11.2 redusă (Crepel et al., 2011), cât și la un subiect raportat de Golzio et al. (2012) cu o rearanjare complexă 16p11.2 care implică o alterare structurală de novo a KCTD13. Golzio et al. (2012) au concluzionat că datele lor au sugerat că KCTD13 este un factor determinant major pentru fenotipurile de neurodezvoltare asociate cu CNV 16p11.2, au întărit ideea că unul sau un număr mic de transcripte din cadrul unui CNV poate sta la baza fenotipurilor clinice și au oferit o cale eficientă de identificare a lociilor sensibili la dozare.