TZD-urile induc pierderea osoasă prin activarea resorbției osoase și inhibarea formării osoase
Agoniștii sintetici PPARγ, tiazolidinedionele (TZD), cunoscute și sub denumirea de glitazone, sunt utilizate pe scară largă pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (tabelul 10.1). Activarea PPARγ de către TZD-uri îmbunătățește sensibilitatea la insulină la rozătoare și la om printr-o combinație de acțiuni metabolice, inclusiv compartimentarea depozitelor de lipide și reglarea mediatorilor metabolici și inflamatori numiți adipokine. De asemenea, TZD au fost implicate în controlul proliferării celulare, aterosclerozei, funcției macrofagelor și imunității . Primul compus prototipic al TZD-urilor a fost ciglitazona, care nu a fost niciodată utilizat ca medicament, dar a stârnit interesul pentru funcția TZD-urilor . Ca medicament antidiabetic și antiinflamator, troglitazona a fost prima TZD orală aprobată pentru utilizarea în tratamentul diabetului zaharat non-insulino-dependent (NIDDM). Cu toate acestea, din cauza riscului potențial de hepatită indusă de medicament, troglitazona a fost retrasă de pe piața americană în martie 2000 . Utilizând cardiomiocite de șobolan izolate, s-a identificat că netoglitazona (MCC-555) posedă activitate agonistă PPARγ și prezintă beneficii preclinice, fiind astfel selectată pentru dezvoltarea clinică ulterioară ca tratament al diabetului . Deoarece mulți pacienți tratați cu netoglitazonă nu au reușit să controleze în mod corespunzător nivelul de zahăr din sânge și au fost predispuși la complicații grave, cum ar fi retinopatia, neuropatia și nefropatia, Mitsubishi Pharma a suspendat acest tratament în studiile japoneze de fază II în 2006. În prezent, sunt comercializate rosiglitazona (Avandia, Avandamet, Avandaryl) și pioglitazona (Actos, Glustin), iar balaglitazona (DRF 2593) se află în studii clinice de fază III (tabelul 10.1).
Medicamentele sunt adesea însoțite de efecte secundare, iar TZD-urile nu fac excepție. Efectele secundare ale TZD-urilor includ creșterea în greutate, retenția de lichide, insuficiența cardiacă congestivă și fracturile osoase . Tot mai multe rapoarte indică faptul că atât rosiglitazona, cât și pioglitazona sunt asociate cu un risc mai mare de fracturi: cu 4 ani de tratamente cu rosiglitazonă, 4360 de pacienți diabetici de tip 2 din cadrul ADOPT (A Diabetes Outcome Progression Trial) au arătat un risc crescut de fracturi la femei ; în mod similar, pioglitazona a fost, de asemenea, raportată ca având aceleași efecte secundare . O evaluare de siguranță combinată a 19 studii privind 8100 de pacienți tratați cu pioglitazonă comparativ cu 7400 de pacienți tratați cu un medicament de comparație indică faptul că 2,6% dintre femeile care au primit pioglitazonă au suferit o fractură, comparativ cu 1,7% dintre femeile care au primit medicamentul de comparație; nu au existat diferențe în ceea ce privește fracturile în rândul bărbaților tratați cu pioglitazonă (1,3%) față de bărbații tratați cu medicamentul de comparație (1,5%) . În mod interesant, un alt studiu clinic raportează că, în rândul cohortei de 84 339 de pacienți (vârsta medie de 59 de ani, 43% femei), pacienții tratați cu TZD au fost asociați cu un risc cu 28% mai mare de fracturi periferice în comparație cu pacienții tratați cu o sulfoniluree de control; pioglitazona a fost asociată cu mai multe fracturi atât la bărbați, cât și la femei, în timp ce rosiglitazona a fost asociată cu mai multe fracturi doar la femei; în plus, pioglitazona a fost asociată cu o rată mai mare de fracturi decât rosiglitazona – prin urmare, s-a concluzionat că atât bărbații, cât și femeile care iau TZD ar putea prezenta un risc crescut de fracturi, iar pioglitazona ar putea fi mai puternic asociată cu fracturile decât rosiglitazona . La pacienții tratați cu pioglitazonă, cele mai multe fracturi au fost localizate la nivelul membrelor superioare sau inferioare distale; și au fost raportate, de asemenea, reduceri ale densității minerale osoase la nivelul coloanei lombare și al șoldului . Mai mult, prin prelevarea de probe de ser stocate în perechi la momentul inițial și la 12 luni de la 1605 participanți (689 femei, 916 bărbați) la ADOPT, un alt studiu recent a arătat că CTX-1 (telopeptidul C-terminal pentru colagenul de tip 1), un marker al resorbției osoase, a crescut cu 6,1% în grupul cu rosiglitazonă la femei, dar nu și la bărbați; P1NP (procolagenul de tip 1 N-propeptidul) și fosfataza alcalină osoasă, doi markeri ai formării osoase, au scăzut atât la femei, cât și la bărbați. Prin urmare, s-a concluzionat că resorbția osoasă excesivă poate fi un mecanism important care contribuie la riscul mai mare de fractură la femeile care iau TZD, în plus față de formarea osoasă diminuată .
Studii recente care utilizează modele de șoareci au oferit informații mecaniciste despre modul în care TZD cresc resorbția osoasă-rosiglitazona promovează osteoclastogeneza și induce pierderea osoasă prin intermediul unei rețele de transcripție alcătuită din PPARγ, c-fos, PGC1β și ERRα. În timpul diferențierii in vitro a osteoclastelor din măduva osoasă, tratamentul cu rosiglitazonă promovează osteoclastogeneza prin creșterea directă a expresiei ARNm a factorului de transcripție c-fos indus de RANKL, ceea ce duce la inducerea accelerată a genelor specifice osteoclastelor, inclusiv TRAP (fosfataza acidă rezistentă la tartrat de tip 5, Acp5), receptorul de calcitonină, anhidraza carbonică 2, catepsina K, metalopeptidaza matriceală-9 și NFATc1. Acest efect pro-osteoclastogenic al rosiglitazonei a fost complet abolit în celulele de măduvă osoasă PPARγ-/-, demonstrând că acestea sunt dependente de PPARγ . Mai mult, rosiglitazona crește, de asemenea, expresia ARNm a PGC1β și ERRα, care induce gene implicate în biogeneza mitocondrială și oxidarea acizilor grași, ceea ce duce la activarea osteoclastelor . Pentru a evalua efectele in vivo ale tratamentului cu rosiglitazonă pe termen lung, șoarecii au fost administrați zilnic prin gavare orală cu rosiglitazonă (10 mg/kg/zi) sau cu un vehicul de control timp de 6 săptămâni. Rezultatele arată că rosiglitazona a provocat o creștere semnificativă atât a markerului de resorbție osoasă, cât și a numărului de osteoclaste la șoarecii wt, dar nu și la șoarecii cu PPARγ knock-out hematopoietic, ceea ce indică faptul că activarea osteoclastelor mediată de rosiglitazonă este în mare măsură autonomă față de celulele hematopoietice .
În timpul diferențierii osteoclastelor din măduva osoasă in vitro, tratamentul cu rosiglitazonă potențează, de asemenea, inducerea PGC1β de către RANKL, implicând un rol important al PGC1β în stimularea osteoclastogenezei de către rosiglitazonă. Într-adevăr, deși rosiglitazona stimulează puternic formarea de osteoclaste mature multinucleate TRAP-pozitive în cultura de diferențiere wt, acest efect este sever atenuat în cultura PGC1β-/-/- . În mod consecvent, suprimarea PGC1β împiedică rosiglitazona să potențeze expresia factorilor de transcripție indusă de RANKL (c-fos și NFATc1) și a genelor funcției osteoclastice (TRAP, anhidraza carbonică 2 și receptorul calcitoninei) . Mai mult, rosiglitazona în combinație cu RANKL promovează expresia ARNm a ERRα, inducând astfel expresia genelor țintă ale ERRα implicate în biogeneza mitocondrială și oxidarea acizilor grași. Aceste efecte ale rosiglitazonei sunt dependente de PGC1β și ERRα, deoarece au fost abolite în culturile de diferențiere PGC1β-/- sau ERRα-/-/-. Ca și PPARγ, PGC1β este, de asemenea, necesară pentru resorbția osoasă indusă de rosiglitazonă și pierderea osoasă la șoareci, deoarece aceste efecte au fost complet abolite la șoarecii hematopoietici PGC1β knock-out .
Datorită limitării TZD-urilor prin efectele secundare care includ pierderea osoasă, creșterea în greutate și retenția de lichide, au fost dezvoltați o varietate de agoniști PPARγ non-TZD (tabelul 10.1). Spre deosebire de TZD-urile agoniste PPARγ complete, INT131 este un modulator PPARγ selectiv, non-TZD, foarte puternic, care se află în prezent în faza II de studii clinice pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 . Ca modulator selectiv al PPARγ, INT131 activează PPARγ cu o activitate maximă de aproximativ 10% din cea a rosiglitazonei și recrutează co-activatori selectați cu o activitate maximă de aproximativ 20-25% din cea a rosiglitazonei, pioglitazonei și troglitazonei; INT131 nu induce diferențierea adipocitelor sau acumularea de trigliceride în preadipocitele umane și de șoarece in vitro, sugerând că INT131 are un efect dorit, neadipogenic . La fel ca INT131, MBX-102 este, de asemenea, un nou agonist PPARγ parțial selectiv, distinct de rosiglitazonă, care prezintă proprietăți antidiabetice și de sensibilizare la insulină în modelele diabetice la rozătoare; mai important, tratamentul pe termen lung cu MBX-102 a condus la o eficacitate comparabilă în comparație cu rosiglitazona, lipsind în același timp efectele secundare tipice ale PPARγ; MBX-102 induce mai puțin diferențierea adipocitelor umane în comparație cu rosiglitazona; în celulele mezenchimale, MBX-102 nu inhibă expresia markerului de osteoblastogeneză, iar o doză mare de MBX-102 poate antagoniza parțial efectul rosiglitazonei asupra diferențierii osteoblastelor . În mod interesant, se raportează că, diferit de agonistul PPARγ tradițional, SR1664, un ligand PPARγ non-agonist care nu are un agonism transcripțional PPARγ clasic, dar care totuși blochează fosforilarea PPARγ la Serina 273 de către Cdk5 (kinaza dependentă de ciclină 5), prezintă o activitate antidiabetică puternică fără a provoca retenție de lichide și creștere în greutate; spre deosebire de rosiglitazonă, SR1664 nu stimulează diferențierea adipocitelor sau acumularea de lipide și nu afectează gradul de calcifiere sau expresia markerilor osteoblastici în celulele MC3T3-E1, ceea ce sugerează că poate elimina, de asemenea, inhibarea formării osoase observată cu rosiglitazona . Cu toate acestea, nu este clar dacă tratamentul cu INT131, MBX-102 sau SR1664 cauzează pierderea osoasă și crește resorbția osoasă in vivo, în modele umane sau animale. Prin urmare, acești agoniști PPARγ non-TZD sunt noi medicamente diabetice promițătoare, cu mai puține efecte secundare, dar sunt necesare studii preclinice și clinice cuprinzătoare pentru a examina pe deplin consecințele lor asupra homeostaziei scheletice.
În plus, spre deosebire de agoniștii PPARγ care induc pierderea osoasă prin creșterea resorbției osoase, agoniștii PPARα, cum ar fi fenofibratul și wyeth 14643, inhibă direct diferențierea osteoclastelor prin blocarea căii NFκB . Fenofibratul este utilizat în prezent pentru a trata hipercolesterolemia și hipertrigliceridemia. Un studiu recent la șobolani ovariectomizați indică faptul că fenofibratul ar putea fi benefic pentru schelet . Având în vedere aceste constatări, agoniștii duali PPARα/γ devin o strategie de asociere promițătoare pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 pentru a evita o serie de efecte secundare. Dintre diferiții agoniști duali PPARα/γ, muraglitazar și tesaglitazar au finalizat studiile clinice de fază III, dar ambele au fost suspendate în 2006 din cauza problemelor de siguranță . S-a raportat că aleglitazar este un agonist dublu PPARα/γ nou, echilibrat, conceput pentru a minimiza efectele secundare legate de PPARγ în timpul tratamentului diabetului zaharat de tip 2 . În mod similar, indeglitazarul este un alt medicament în curs de testare care are o bază structurală pentru panactivitatea PPAR și un răspuns agonist parțial față de PPARγ; indeglitazarul este mai puțin puternic în promovarea diferențierii adipocitelor și doar parțial eficient în stimularea expresiei genice a adiponectinei în comparație cu roziglitazona, agonist deplin al PPARγ; evaluarea in vivo a confirmat răspunsul redus al adiponectinei în modelele animale de obezitate și diabet, dar a evidențiat efecte benefice puternice asupra glucozei, trigliceridelor, colesterolului, greutății corporale și a altor parametri metabolici . Cu toate acestea, evaluările preclinice privind efectele farmacologice ale acestor noi compuși asupra masei osoase, resorbției osoase și formării osoase sunt încă necesare pentru a prezice mai bine modul în care aceștia afectează siguranța osoasă într-un cadru clinic.
.