34.2.1.1 DDT
Potencjał estrogenny niektórych analogów DDT, w szczególności 2,2′-bis-(p-hydroksyfenylo)-1,1,1-trichloroetanu), został opisany u szczurów poddanych owariektomii prawie 50 lat temu przez Fishera i wsp. (1952) i potwierdzony później przez Bitmana i wsp. (1968) dla izomeru o, p′-DDT. Liczne późniejsze publikacje wykazały, że izomer o, p′ DDT, który stanowi około 20% produktu klasy technicznej, jest aktywną cząsteczką estrogenową (jak zostanie zauważone w sekcji 34.2.2.3, jednakże trwały metabolit p, p′-DDE (1,1-dichloro-2,2-bis(4-chlorofenylo)etylen) jest również aktywny hormonalnie, ale w tym przypadku jest to aktywność antyandrogenu). Powinowactwa wiążące kilku izomerów DDT (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dichloro-2,2-bis(4-chlorofenylo)etan), i p, p′-TDE) w stosunku do 17β-estradiolu dla receptorów ERα (ER = receptor estrogenowy) i ERβ są podobne (ogólnie < 0.01 w porównaniu do estradiolu; Kuiper i in., 1998). Szczególna wrażliwość rozwijającego się organizmu na związki hormonalnie czynne została wyraźnie uwidoczniona w pracach Heinrichs i wsp. (1971) oraz Clement i Okey (1974). W tych badaniach albo bezpośrednie wstrzyknięcia o, p′-DDT nowonarodzonym szczurom, albo podawanie poprzez dietę parom hodowlanym szczurów spowodowało warunki trwałego rui, policystycznych jajników i bezpłodności, gdy potomstwo osiągnęło dojrzałość. Wstrzykiwanie nowonarodzonym szczurom dawek o, p′-DDT tak niskich jak 0,1 mg na szczenię w dniach postnatalnych 2-4 było skuteczne w wywoływaniu uporczywego rui pochwowej i anowulacji w wieku dorosłym. Nabłonek macicy dorosłych samic, którym podano większe (0,5 lub 1 mg) iniekcje jako noworodkom, składał się z warstwowego nabłonka płaskiego. Po ovariectomy, samice podane 0,1 mg i wyższe nie wykazały kompensacyjnych wzrostów hormonu luteinizującego (LH) i hormonu stymulującego pęcherzyki (FSH). Łącznie efekty te sugerują, że oś podwzgórze-przysadka była androgenizowana. Noworodki szczurów płci męskiej poddane podobnemu działaniu miały normalne masy narządów rozrodczych i ruchliwe plemniki (Gellert et al., 1974). Z wyjątkiem badań in vitro dotyczących interakcji ligand-receptor oraz badań monitorujących zanieczyszczenia środowiska, w ciągu ostatnich 10-15 lat przeprowadzono stosunkowo niewiele badań dotyczących wpływu DDT na zdrowie. Nie dotyczy to jednak badań nad metabolitem p, p′-DDT (patrz punkt 34.2.2.3).
Skumulowane narażenie na estrogen przez całe życie jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka raka piersi u kobiet. Estrogenne działanie o,p′-DDT, długie utrzymywanie się w środowisku niektórych metabolitów DDT (w szczególności p,p′-DDT) oraz związek między narażeniem na niektóre związki chloroorganiczne a występowaniem raka piersi doprowadziły do wysunięcia hipotezy o związku przyczynowo-skutkowym (Davis i in., 1993). Jednakże kolejne badanie, obejmujące większą kohortę badawczą i możliwość pomiaru polichlorowanych bifenyli (PCB) i DDE w próbkach krwi pobranych wiele lat przed rozpoznaniem raka piersi, nie wykazało związku między narażeniem a zachorowalnością (Krieger et al., 1994). W dwóch wyczerpujących przeglądach stwierdzono również, że istniejące dowody nie potwierdzają związku przyczynowo-skutkowego między narażeniem na związki chloroorganiczne a rakiem piersi, rakiem macicy lub endometriozą, chociaż nie dają też wystarczających podstaw do odrzucenia takiej hipotezy (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). Nowsze, 17-letnie badania prospektywne nad rakiem piersi nie wykazały związku między całkowitą zawartością DDT a rakiem piersi, ale wykazały dwukrotnie zwiększone ryzyko raka piersi w przypadku narażenia na dieldrynę (Hoyer i in., 1998).
Zważywszy na wczesną identyfikację DDT jako związku estrogennego i dramatyczny przykład przerzedzania skorupek jaj ptasich przez chloryny organiczne, w tym o, p-DDT i jego stabilny metabolit, p, p-DDE, po raz pierwszy wykryty w latach sześćdziesiątych, interesujące jest zauważyć, że przerzedzanie skorupek jaj pozostaje słabo poznanym zjawiskiem na poziomie biochemicznym (Feyk i Giesy, 1998). Częściowo wynika to z faktu, że niektóre z częściej wykorzystywanych gatunków laboratoryjnych (kura domowa i przepiórka bobwhite) nie wykazują ścieńczenia skorupy jaj po ekspozycji. Ponadto, mechanizm działania może być różny dla różnych gatunków. Co ciekawe, potencjalne mechanizmy, które obejmują przedwczesne zakończenie tworzenia skorupy, przedwczesne składanie jaj, wpływ na matrycę białkową skorupy, wpływ na miejsca inicjacji tworzenia skorupy oraz wzmocnienie inhibitorów wzrostu skorupy, są w różny sposób związane ze zmianami w homeostazie Ca+2, a nie z estrogennością. W tym względzie należy pamiętać, że zakaz stosowania DDT przez EPA w 1972 r. był oparty w dużej mierze na trwałości środowiskowej i obawach o stan populacji dzikich zwierząt (patrz rozdział o DDT).
Biochemiczne mechanizmy przerzedzania skorupy jaj, które były badane z ograniczonym powodzeniem, obejmują hamowanie aktywności anhydrazy węglowej, hamowanie ATPazy zależnej od wapnia, hamowanie ATPazy aktywowanej Ca+2-Mg+2, hamowanie wiązania progesteronu oraz hamowanie syntezy prostaglandyn. Interpretacja wyników została ograniczona przez brak potwierdzenia in vivo wyników in vitro oraz przez niemożność dokładnego odzwierciedlenia znanych zależności struktura-aktywność w sile powodowania ścieńczenia skorupki jajka. Tak więc mechanizm(y) odpowiedzialny za przerzedzanie skorupy jaj pozostaje niejasny ze względu na potencjalnie wielorakie skutki, które mogą być przynajmniej częściowo specyficzne dla danego gatunku. Ten wczesny przykład trudności w ustaleniu sposobów działania dla wyraźnie widocznego efektu na poziomie populacji zapowiada wiele z obecnej debaty na temat roli zaburzeń endokrynologicznych w innych niekorzystnych skutkach zdrowotnych.
.