Genetyka i choroby przyzębia
Stan chorobowy przyzębia jest często opisywany jako miejscowa choroba zapalna z możliwymi czynnikami systemowymi. Choroba ta jest tak szeroko rozpowszechniona w populacjach ludzkich i ma tak bardzo zróżnicowane cechy kliniczno-histopatologiczne, że wydaje się pewne, iż wiele chorób o wielu przyczynach jest łączonych jako jedna jednostka. Periodontolodzy sugerują, że istnieją dowody na istnienie kilku wariantów choroby przyzębia, ogólnie podzielonych na podklasy w zależności od wieku wystąpienia, nasilenia utraty kości, stanu higieny jamy ustnej oraz obecności lub braku czynników miejscowych. Można wyobrazić sobie kontinuum ekspresji choroby od zlokalizowanego zapalenia dziąseł do uogólnionego zapalenia przyzębia z poważną utratą kości i zębów. Taka złożona choroba wykazuje zarówno zapalne, jak i degeneracyjne cechy patologiczne.
Łatwo zrozumieć, dlaczego badania genetyczne tego powszechnego problemu zostały zaniedbane. Podobnie jak w przypadku próchnicy zębów, choroby przyzębia są powszechne, występują z kontinuum ekspresyjności i w dużym stopniu zależą od warunków środowiskowych, takich jak dieta, okluzja i nawyki związane z higieną jamy ustnej. Wszystkie te cechy pasują do opisu złożonego typu choroby lub przynajmniej podatności na chorobę.
Większość badań genetycznych nad daną cechą wykorzystuje rodziny z wieloma osobami dotkniętymi chorobą lub bliźniętami. Starannie zaprojektowane badanie bliźniąt z chorobami przyzębia zostało opisane przez Ciancio i współpracowników w 1969 r.49 Wykorzystując indeks Ramfjorda, który ocenia stan zapalny dziąseł, tworzenie się kamienia nazębnego, ruchomość zębów i utratę zębów we wszystkich czterech kwadrantach jamy ustnej, autorzy przebadali siedem monozygotycznych i 12 dizygotycznych par nastoletnich bliźniąt. Stwierdzili, że u tych bliźniąt nie ma dowodów na istotną dziedziczność któregokolwiek z tych parametrów stomatologicznych.
Alternatywnie, Michalowicz i współpracownicy opublikowali duże badanie (63 pary monozygotyczne i 33 pary dizygotyczne) dorosłych bliźniąt (średnia wieku 40 lat).50 Wykorzystując elementy wskaźnika Ramfjorda jako kryteria rozpoznania, obliczyli szacunkowe wartości dziedziczności. Autorzy stwierdzili, że od 38% do 82% chorób przyzębia rozpoznanych u tych bliźniąt można przypisać czynnikom genetycznym.
Badania Kornmana i współpracowników dotyczące związku różnych polimorfizmów genów mediujących stan zapalny z chorobami przyzębia u dorosłych niepalących osób wykazały, że czynnikiem ryzyka mogą być genotypy interleukiny 1α i 1β (IL-1α i IL-1β).51 Polimorfizm IL-1β wynosił IL-1β + 3953, a polimorfizm IL-1α wynosił IL-1α -889. U niepalących osób w wieku od 40 do 60 lat, będących nosicielami allelu „2” (w stanie homozygotycznym lub heterozygotycznym) w obu loci, zaobserwowano prawie 19-krotnie większe ryzyko rozwoju ciężkiego zapalenia przyzębia niż u osób homozygotycznych dla allelu „1” w jednym lub obu tych loci. Związek ten zaobserwowano jednak w innych,53 ale nie we wszystkich populacjach.52-55 Greenstein i Hart zauważyli, że związek między określonymi genotypami IL-1 a poziomem IL-1β w płynie szczelinowym nie jest jasny, a zdolność testu genetycznej podatności na ciężkie przewlekłe zapalenie przyzębia, opartego na wynikach badań Kornmana i współpracowników, do przewidywania, u których pacjentów wystąpi zwiększone krwawienie podczas sondowania, zapalenie przyzębia, utrata zębów lub konieczność wszczepienia implantów stomatologicznych, jest niejednoznaczna.56 Ilustruje to złożoność badań asocjacji genetycznych, a doradztwo genetyczne opiera się na markerze, który odpowiada tylko za część zmienności fenotypowej.
Skanowanie genomu dla przewlekłego zapalenia przyzębia wykazało sugestywne dowody asocjacji dla sześciu genów, w tym NIN, NPY i WNT5A dla ciężkiego przewlekłego zapalenia przyzębia oraz NCR2, EMR1 i lokalizacji chromosomowej 10p15 dla umiarkowanego przewlekłego zapalenia przyzębia. Włączenie danych dotyczących palenia tytoniu do analizy genetycznej zwiększyło wariancję dziedziczności dla ciężkiego przewlekłego zapalenia przyzębia z 18% do 52%, potwierdzając, że palenie tytoniu jest środowiskowym czynnikiem sprawczym, który może działać dodatkowo w stosunku do odziedziczonych genów podatności.57
Wczesne zapalenie przyzębia było przedmiotem większości badań rodzinnych. Ponieważ kilka form wczesnego zapalenia przyzębia (np. zlokalizowane przedpokwitaniowe zapalenie przyzębia, zlokalizowane młodzieńcze zapalenie przyzębia i uogólnione JP) może występować w tej samej rodzinie, wydaje się, że na ekspresję genetycznej etiologii leżącej u podstaw tego schorzenia mogą wpływać inne czynniki genetyczne.58
Osiągnięto postęp w badaniach nad rzadkimi uwarunkowaniami lub zespołami genetycznymi, które mogą predysponować do wystąpienia chorób przyzębia lub w których choroby przyzębia są względnie stałym składnikiem ich plejotropowego działania. Na przykład niedobór adhezji leukocytów (LAD), typ I i typ II, są zaburzeniami AR kaskady adhezji leukocytów.59 LAD typu I charakteryzuje się nieprawidłowościami w receptorach integrynowych leukocytów, wynikającymi z mutacji w genie łańcucha integryny β2 (ITGβ2), prowadzącymi do upośledzenia adhezji i chemotaksji, co skutkuje zwiększoną podatnością na ciężkie infekcje i wczesnym (przedpokwitaniowym) zapaleniem przyzębia.60,61 LAD typu II jest również zaburzeniem AR wtórnym do mutacji w genie SLC35C1 kodującym transmembranowy transporter GDP-fukozy (FucT1) zlokalizowany w aparacie Golgiego. Epizody zakaźne i ich nasilenie są znacznie łagodniejsze niż w LAD typu I, a jedynym utrzymującym się objawem klinicznym jest przewlekłe, ciężkie zapalenie przyzębia. Dokładnym defektem układu jest brak antygenów struktury sialylowej Lewisa x (SleX), które są ważnymi ligandami dla selektyny na leukocycie, co prowadzi do głębokiego defektu toczenia się leukocytów, pierwszego kroku w kaskadzie adhezyjnej. Powoduje to znaczne zmniejszenie chemotaksji, czemu towarzyszy wyraźna neutrofilia. Oprócz defektu leukocytów, pacjenci ci cierpią na poważne opóźnienie wzrostu i upośledzenie umysłowe oraz wykazują rzadką grupę krwi Bombay.59
Zespół Ehlersa-Danlosa (EDS) jest zbiorem 10 typów wyróżnianych na podstawie objawów klinicznych i wzorców dziedziczenia. Oprócz stałej, wczesnej choroby przyzębia, pacjenci z EDS typu VIII mają zmienną nadwrażliwość skóry, zmiany przedżuchwowe o charakterze wybroczyn, minimalne zasinienia, minimalną lub umiarkowaną hipermobilność stawów palców oraz blizny typu „bibułki papierosowej”. Dziedziczenie jest AD. U pacjentów z EDS typu IV mogą występować również choroby przyzębia o wczesnym początku. Osoby te charakteryzują się zwykle nieprawidłowościami kolagenu typu III z nadwrażliwością skóry, zmianami przedżuchwowymi o charakterze wybroczyn, łatwością siniaczenia się, bliznami typu „papierek od papierosa”, hipermobilnością stawów, pes planus, a także, co budzi największy niepokój, pęknięciami tętnic i jelit. Osoby z typem IV, podobnie jak osoby z typem VIII, również dziedziczą AD.62 Obecność lub brak nieprawidłowości kolagenu typu III uznano za czynnik różnicujący te dwa typy, przy czym EDS typu IV wykazuje nieprawidłowości kolagenu typu III. Znaczne nakładanie się fenotypu tych dwóch typów nakazuje staranną ocenę rodzinną i kliniczną oraz przeprowadzenie badań biochemicznych kolagenu u pacjenta z cechami EDS i chorobą przyzębia.63
Zespół Chédiaka-Higashiego jest często łączony z ciężkim zapaleniem przyzębia. To rzadkie zaburzenie AR charakteryzuje się hipopigmentacją skóry wokół oczu, ciężkim niedoborem immunologicznym z neutropenią i brakiem naturalnych komórek zabójczych, skłonnością do krwawień i zaburzeniami neurologicznymi. Jest on spowodowany mutacjami w genie CHS1/LYST.64
Zespół Papillon-Lefèvre i zespół Haim-Munka to dwa z wielu różnych typów rogowacenia dłoniowo-podeszwowego, różniące się od pozostałych występowaniem ciężkiego zapalenia przyzębia o wczesnym początku z przedwczesną utratą uzębienia pierwotnego i stałego. Ponadto zespół Haim-Munka charakteryzuje się arachnodaktylią, akroosteolizą i onychogryfozą.65 Hart i współpracownicy66 wykazali, że oba te zespoły AR są spowodowane różnymi mutacjami w genie katepsyny C (CTSC). O możliwej roli mutacji w tym genie donoszono również u pacjentów z uogólnionym, niesyndromowym agresywnym zapaleniem przyzębia.67
Agresywne (wczesne) zapalenie przyzębia
Wczesne zapalenie przyzębia może wystąpić w uzębieniu pierwotnym (prepubertal periodontitis), może rozwinąć się w okresie dojrzewania (JP) lub może charakteryzować się bardzo szybką utratą kości wyrostka zębodołowego (rapidly progressive periodontitis). Wraz z hipofosfatazją, przedpokwitaniowe zapalenie przyzębia wydaje się być najczęściej spotykaną przyczyną przedwczesnego wyrzynania się zębów pierwotnych, zwłaszcza u dziewczynek (ryc. 5-10).62
JP charakteryzuje się następującymi cechami:
Wczesny początek rozpadu kości przyzębia. Ta utrata kości jest dwojakiego rodzaju: przewlekłe zapalenie przyzębia w postaci uogólnionej, obejmującej wszystkie powierzchnie zębów, oraz w postaci zlokalizowanej, w której najbardziej dotknięte są okolice zębów trzonowych i siekaczy.
Szybkie i pionowe niszczenie kości z udziałem specyficznych drobnoustrojów związanych ze zmianą przyzębia.
Gruczołowe tworzenie się rodzin, zwłaszcza w przypadku zębów trzonowych i siekaczy. Wydaje się prawdopodobne, że typy uogólniony i zlokalizowany stanowią dwa różne aspekty tego samego zaburzenia; w niniejszej dyskusji są one traktowane jako złożona jednostka zwana rodzinnym JP.
Ocena tych samych polimorfizmów IL-1α i IL-1β, które Kornman i współpracownicy51 uznali za związane z zapaleniem przyzębia u dorosłych niepalących, została przeprowadzona przez Diehla i współpracowników w czarnych i białych rodzinach z dwoma lub więcej członkami dotkniętymi wczesnym zapaleniem przyzębia.68 Co ciekawe, stwierdzili oni, że allele IL-1 związane z wysokim ryzykiem wczesnego zapalenia przyzębia to te same allele, które wcześniej sugerowano jako związane z niskim ryzykiem ciężkiego zapalenia przyzębia u dorosłych. Stwierdzili oni, że wczesne zapalenie przyzębia jest złożonym zaburzeniem oligogenicznym (tzn. obejmującym niewielką liczbę genów), przy czym zmienność genetyczna IL-1 ma istotny, ale nie jedyny wpływ na ryzyko choroby. Agresywne zapalenie przyzębia-1 jest spowodowane mutacją w genie CTSC, który jest również zaangażowany w zespół Papillon-Lefèvre i zespół Haim-Munk, podczas gdy agresywne zapalenie przyzębia-2 zostało zmapowane do innej lokalizacji chromosomalnej (1q25).69-71
.