Bilastine: A New Nonsedating Oral H1 Antihistamine for Treatment of Allergic Rhinoconjunctivitis and Urticaria

Abstract

Bilastine is a new, well-tolerated, nonsedating H1 receptor antihistamine. W stanie na czczo bilastyna jest szybko wchłaniana, ale jej wchłanianie jest spowolnione, gdy jest przyjmowana z jedzeniem lub sokiem owocowym. Dlatego zaleca się, aby bilastyna była przyjmowana co najmniej godzinę przed posiłkiem i nie wcześniej niż dwie godziny po posiłku. W badaniach klinicznych sponsorowanych przez producenta wykazano, że bilastyna w dawce 20 mg raz na dobę jest tak samo skuteczna jak inne bezposrednie leki przeciwhistaminowe w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa i spojówek oraz przewlekłej pokrzywce u osób w wieku odpowiednio od 12 i 18 lat. Bilastyna jest skuteczna we wszystkich objawach ze strony nosa, w tym w niedrożności, oraz w objawach ze strony oczu. Obserwacje te wskazują, że leki przeciwhistaminowe o działaniu nieosłabiającym, w przeciwieństwie do dotychczasowych poglądów, mogą być pomocne u chorych z alergicznym nieżytem nosa, u których obturacja nosa jest głównym problemem. Obecne międzynarodowe wytyczne muszą zostać zrewidowane w świetle najnowszych dowodów. Konieczne są badania nad aspektami farmakokinetyki oraz profilami skuteczności i działań niepożądanych bilastyny u dzieci poniżej 12 roku życia, a także ocena zależności dawka-odpowiedź oraz rygorystycznie zaplanowane badania mające na celu ocenę wpływu na jakość życia.

1. Wprowadzenie

Obecne wytyczne dotyczące diagnostyki i leczenia alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek oraz pokrzywki zalecają stosowanie bezosadowych leków przeciwhistaminowych jako leków pierwszego wyboru. Chociaż są one pomocne u wielu pacjentów z łagodną postacią choroby, dostępne leki przeciwhistaminowe mogą nie być wystarczająco skuteczne w stanach umiarkowanych i ciężkich. Dlatego też uwagę przyciąga wprowadzenie na rynek niedawno opracowanego doustnego leku przeciwhistaminowego o działaniu nieosłaniającym – bilastyny. Celem niniejszej pracy jest przegląd aktualnych danych dotyczących stosowania bilastyny w leczeniu alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek oraz pokrzywki.

1.1. Histamina i alergia

W patofizjologii bierze udział wiele mediatorów, jednak histamina odgrywa istotną rolę w natychmiastowej reakcji alergicznej. Gdy alergen zostanie wprowadzony do uczulonych na Ig E komórek tucznych, następuje degranulacja, która powoduje uwolnienie histaminy. W działaniu histaminy pośredniczy kilka receptorów, w tym receptory H1, H2, H3 i H4, które należą do nadrodziny receptorów sprzężonych z białkami G. Biologiczne efekty działania histaminy w reakcji alergicznej są pośredniczone przez receptory H1, które współistnieją w aktywnych i nieaktywnych formach receptorów sprzężonych z białkiem g, które równoważą się wzajemnie. Histamina działa jako agonista, który przesuwa równowagę na stronę aktywną, co prowadzi do takich efektów jak skurcz mięśni, skurcz oskrzeli, zwiększenie przepuszczalności śródbłonka oraz pobudzenie nerwów czuciowych i receptorów kaszlu. Leki przeciwhistaminowe H1 działają jako odwrotni agoniści, którzy przesuwają równowagę w kierunku strony nieaktywnej i tłumią działanie histaminy. Ponieważ efekty te nie są prawdziwie antagonistyczne, ale raczej stanowią przesunięcie równowagi między aktywnymi i nieaktywnymi formami receptorów H1, obecnie używa się terminu „antyhistamina H1” zamiast dawnego „antagonista antyhistaminowy”.

1.2. Struktura chemiczna i farmakodynamika

Niedospokajające leki przeciwhistaminowe należą do dość heterogennej grupy farmakologicznej. Bilastyna nie wywodzi się strukturalnie z innych leków przeciwhistaminowych. Należy ona do klasy piperydynowych leków przeciwhistaminowych, podobnie jak loratadyna, desloratadyna i feksofenadyna (ryc. 1).

Jak inne leki przeciwhistaminowe, bilastyna jest odwrotnym agonistą receptora H1. Badania in vitro wykazały, że bilastyna ma wysokie swoiste powinowactwo do receptora H1, ale nie ma powinowactwa lub ma bardzo niskie powinowactwo do 30 innych badanych receptorów. Powinowactwo do receptora H1 jest 3 i 6 razy większe niż do cetyryzyny i feksofenadyny, odpowiednio. Badania in vivo na szczurach wykazały zmniejszenie stymulowanego histaminą skurczu mięśni gładkich, skurczu oskrzeli, przepuszczalności śródbłonka i wynaczynienia mikronaczyniowego. Badania in vivo w populacji ludzkiej wykazały zahamowanie wywołanej przez histaminę aktywności reakcji typu wheal i flare na skórze, które było wyraźne w przypadku stosowania bilastyny w dawce 20 mg, podobnie jak w przypadku cetyryzyny w dawce 10 mg.

1.3. Farmakokinetyka

W zdrowych dorosłych, średnia doustna dostępność ogólnoustrojowa bilastyny 61% została zgłoszona . W stanie na czczo bilastyna jest szybko wchłaniana, ale wchłanianie jest spowolnione, gdy jest przyjmowana z jedzeniem lub sokiem owocowym. Zmniejszenie to wydaje się być spowodowane zmniejszeniem aktywności transportu komórkowego w błonie śluzowej jelita, tzw. organicznych polipeptydów transportujących aniony (OATP1A2). Dlatego zaleca się, aby bilastyna była podawana co najmniej godzinę przed lub nie wcześniej niż dwie godziny po posiłku. Maksymalne stężenie w osoczu (220 ng/mL) bilastyny w dawce 20 mg stwierdzono 1,3 godziny po podaniu, czas półtrwania wynosił 14,5 godziny, a wiązanie z białkami osocza 84-90%. Bilastyna nie ulega znaczącemu metabolizmowi. W około 95% jest wydalana w postaci nienaruszonej z kałem (67%) lub z moczem (33%). Bilastyna nie ma wpływu na układ enzymów P450 (CYP) w wątrobie i nie ma dowodów na interakcje z innymi lekami, z wyjątkiem tego, że występuje zwiększony wychwyt bilastyny, gdy jest ona przyjmowana jednocześnie z ketokonazolem, erytromycyną lub diltiazemem. Wyjaśniono to prawdopodobnymi interakcjami z transporterami jelitowymi. Ważne parametry farmakokinetyczne nieosłabiających leków przeciwhistaminowych oraz zalecane dawki u pacjentów w wieku ≥12 lat wymieniono w tabeli 1. Istnieje niewiele dowodów, jeśli w ogóle istnieją, że różnice farmakokinetyczne między poszczególnymi lekami są istotne w zastosowaniu klinicznym.

2. Metodologia

W celu prześledzenia randomizowanych, kontrolowanych badań skuteczności klinicznej bilastyny przeprowadzono kwerendę literatury PubMed od 1 stycznia 2000 roku do 1 kwietnia 2013 roku. Zostało to uzupełnione o dodatkowe prace na temat bilastyny i streszczenia cytowane w listach referencyjnych, uzyskane ze źródeł internetowych lub dostarczone przez Berlin-Chemie A. Menarini Aps, Hilleroed, Dania.

3. Wyniki

Wyszukiwanie literatury ujawniło 2 badania skuteczności w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa i spojówek, 1 w wieloletnim zapaleniu błony śluzowej nosa i 1 w przewlekłej pokrzywce idiopatycznej. Przegląd badań przedstawiono w Tabeli 2. Wszystkie badania były sponsorowane przez wynalazcę i producenta leku FAES FARMA, S.A., Bilbao, Hiszpania .

3.1. Alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa i spojówek

Jak widać w tabeli 2, przeprowadzono 3 duże badania () doustnej bilastyny w dawce 20 mg na objawowych osobach w wieku 12-70 lat. Badania te były jednolicie randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z podwójnie ślepą próbą, prowadzone w grupach równoległych, kontrolowane placebo, kontrolowane za pomocą komparatora, wieloośrodkowe i wielonarodowe. Dwa z tych badań przeprowadzono w Europie, a jedno w Europie, Ameryce Południowej i Afryce Południowej. Dwa z tych badań dotyczyły osób z sezonową alergią na pyłki roślin, a jedno badanie dotyczyło osób z alergią na roztocza kurzu i wieloletnim zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek. Bilastyna była porównywana z aktywnymi lekami desloratadyną 5 mg i cetyryzyną 10 mg . W jednym badaniu zaślepiony lek przyjmowano na czczo 1-2 godziny przed śniadaniem; w pozostałych badaniach przyjmowano go godzinę przed lub dwie godziny po śniadaniu. W dwóch badaniach z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek o dwutygodniowym czasie trwania leczenia, zgodność wynosiła około 100% we wszystkich grupach leczenia. Zgodność była w przybliżeniu 96% we wszystkich grupach leczenia w badaniu wieloletniego nieżytu nosa .

Pierwszorzędowym parametrem skuteczności w badaniach było pole powierzchni pod krzywą dla całkowitego wyniku objawów nosowych (niedrożność nosa, katar, kichanie i świąd nosa) oraz całkowitego wyniku objawów nienosowych, który we wszystkich badaniach obejmował swędzenie oczu, pieczenie oczu i zaczerwienienie oczu; jednak jedno z badań obejmowało również objawy odczuwania ciała obcego w oczach, łzawienie i swędzenie uszu i (lub) podniebienia. Każdy z tych objawów był oceniany w ciągu poprzedzających 12 godzin dwa razy na dobę i oceniany w skali nasilenia od 0 do 3. W porównaniu z wartościami wyjściowymi, pole powierzchni pod krzywą dla całkowitej punktacji objawów po dwóch tygodniach leczenia placebo, bilastyną lub desloratadyną było zmniejszone o 37,4%, 48,9% i 49,5% (ANOVA; ) w jednym badaniu oraz o 47,4 (placebo), 65,2 (bilastyna) i 71,5% (cetyryzyna) (ANOVA; ) w innym badaniu. W obu badaniach stwierdzono, że łagodzące objawy działanie bilastyny w dawce 20 mg było statystycznie istotne i porównywalne z działaniem odpowiednio desloratadyny w dawce 5 mg i cetyryzyny w dawce 10 mg. Różne wtórne parametry skuteczności potwierdziły te ustalenia, a niektóre z nich zostały ponownie opublikowane oddzielnie dla oceny niedrożności nosa i objawów ocznych. Prawdopodobnie podwójne publikacje miały na celu dalsze podkreślenie skuteczności bilastyny w odniesieniu do tych szczególnych objawów, ponieważ dowody na skuteczność leków przeciwhistaminowych w zakresie niedrożności nosa i objawów ocznych były do tej pory dość słabe.

Zaskakująco, w trzecim wielonarodowym badaniu nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy w parametrach skuteczności podczas 4-tygodniowego leczenia placebo, bilastyną w dawce 20 mg lub cetyryzyną w dawce 10 mg. Analiza post hoc wykazała jednak statystycznie istotne różnice w punktacji objawów pomiędzy grupami placebo, ponieważ uczestnicy z Afryki Południowej uzyskali znacząco wyższe wyniki niż uczestnicy z Europy lub Ameryki Południowej. Ponadto, Południowoafrykańczycy mieli wyższe podstawowe wyniki niż Europejczycy i Amerykanie Południowi; mieli dłuższe historie medyczne dla wieloletniego nieżytu nosa; ważyli więcej i mieli wyższy wskaźnik masy ciała; liczba osób rasy kaukaskiej wśród Południowoafrykańczyków była statystycznie istotnie niższa niż Europejczyków i Amerykanów Południowych. Analizy post hoc skuteczności w populacjach europejskich i południowoamerykańskich wykazały statystycznie istotną redukcję objawów w grupach, które otrzymały aktywne leczenie. Co najważniejsze, być może, wyniki badania rzuciły światło na ryzyko błędu systematycznego w badaniach wielonarodowych.

Kolejne badanie przeprowadzono na 74 bezobjawowych osobach w wieku od 18 do 55 lat z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa w randomizowanym, podwójnie zaślepionym, podwójnie nieumyślnym, kontrolowanym placebo badaniu typu crossover w jednym ośrodku europejskim w celu oszacowania czasu rozpoczęcia i czasu trwania działania pojedynczej dawki bilastyny 20 mg. Badanie zostało przeprowadzone w laboratorium, w którym uczestnicy byli poddawani działaniu alergenów traw unoszących się w powietrzu, a następnie poddawani aktywnemu leczeniu. Podstawowym parametrem skuteczności była punktacja objawów nosowych, którą oceniano co 15 minut przez 6 godzin i ponownie po 22-26 godzinach od podania. Działanie łagodzące bilastyny i cetyryzyny było obserwowane w ciągu jednej godziny i nadal można je było wykryć 26 godzin później. Skuteczność feksofenadyny w dawce 120 mg była porównywalna z bilastyną i cetyryzyną przez pierwsze 6 godzin, ale była istotnie statystycznie mniejsza po 22-26 godzinach.

3.2. Przewlekła pokrzywka

Dostępne jest tylko jedno badanie kliniczne dotyczące pokrzywki (Tabela 2). Było to podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo, randomizowane, prowadzone w grupach równoległych, wielonarodowe badanie z udziałem 525 osób w wieku 18-70 lat z przewlekłą pokrzywką idiopatyczną. Kryteria włączenia do badania obejmowały udokumentowany wywiad dotyczący przewlekłej pokrzywki występującej ≥3 razy/tydzień przez 6 tygodni oraz indywidualną punktację objawów pokrzywki wynoszącą ≥2 dla dwóch objawów pokrzywki przez ≥3 dni podczas 7-dniowego okresu przesiewowego i podczas randomizacji. Punktacja objawów pokrzywki opierała się na nasileniu świądu, liczbie bąbli i maksymalnym rozmiarze bąbli, które oceniano codziennie rano i wieczorem w ciągu poprzedzających 12 godzin (odbicie), stosując 4-punktowe skale 0-3. Całkowity wynik objawów obliczono jako sumę wyników dla świądu, liczby bąbli i wielkości bąbli.

3.3. Jakość życia

Dwa badania bilastyny obejmowały wtórne parametry jakości życia . W badaniu sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek zastosowano zatwierdzony kwestionariusz jakości życia w zapaleniu błony śluzowej nosa i spojówek (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire, RQLQ), który został wypełniony przez uczestników badania. W kwestionariuszu oceniano siedem domen (ograniczenie aktywności, funkcjonowanie emocjonalne, objawy oczne, objawy nosowe, objawy pozanosowe, problemy praktyczne i problemy ze snem) w skali 0-6. Całkowity wynik RQLQ został zmniejszony o 1,3 w grupie placebo i 1,6 w obu grupach: bilastyny i cetyryzyny. Chociaż różnica ta była istotna statystycznie, można mieć wątpliwości, w jakim stopniu może być ona istotna w rzeczywistych warunkach życia. Może to dotyczyć również analiz wtórnych w badaniu dotyczącym przewlekłej pokrzywki idiopatycznej, w których stwierdzono poprawę wyników stosowania bilastyny i lewocetyryzyny w zakresie zwalidowanych wskaźników jakości życia: wskaźnika DLQI (Dermatology Life Quality Index) oraz kwestionariuszy do oceny poczucia dyskomfortu i jakości snu.

3.4. Działania niepożądane

Badania kliniczne u osób z alergicznym sezonowym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek , wieloletnim zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek oraz pokrzywką konsekwentnie wykazywały dobrą tolerancję z częstością występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem (15-30%) na poziomie placebo (19-28%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były: ból głowy, senność, zawroty głowy i zmęczenie. Poważne działania niepożądane nie były zgłaszane. Ogólnie nie zaobserwowano różnic w profilu działań niepożądanych pomiędzy bilastyną a porównywalnymi aktywnymi metodami leczenia. W jednym z badań prowadzonych w grupach równoległych zaobserwowano statystycznie istotnie mniejszą częstość występowania senności i zmęczenia w grupie bilastyny w porównaniu z grupą cetyryzyny, ale liczba pacjentów, u których wystąpiły te działania niepożądane była niewielka () . Nie jest możliwe wyciągnięcie jakichkolwiek wniosków na podstawie tych danych, a wyniki nie zostały odtworzone.

Doświadczenia kliniczne z terfenadyną przeciwhistaminową o działaniu nieosłabiającym pozwoliły zidentyfikować znaczące ryzyko zgonu z powodu wywołanych zaburzeń przewodnictwa elektrycznego serca (wydłużenie odstępu QT). Terfenadyna została wycofana z obrotu w latach 90. ubiegłego wieku. Od tego czasu wiele uwagi poświęca się ryzyku związanemu z opracowywaniem nowych leków przeciwhistaminowych. W podwójnie zaślepionym, krzyżowym badaniu u 30 zdrowych osób nie udało się wykazać żadnych skutków kardiologicznych bilastyny w dawce 20 lub 100 mg raz na dobę

3.5. Alkohol i prowadzenie pojazdów

Dobrze wiadomo, że uspokajające leki przeciwhistaminowe potęgują wpływ alkoholu na senność, prowadzenie pojazdów i funkcje psychomotoryczne. Nie uspokajające leki przeciwhistaminowe na ogół nie mają tego efektu, chociaż zostało to zgłoszone przez niewielu pacjentów. W podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wpływ bilastyny w dawce 20, 40 i 80 mg oraz uspokajającego leku przeciwhistaminowego – chlorowodorku hydroksyzyny w dawce 25 mg na funkcje psychomotoryczne, gdy leki te były przyjmowane przez zdrowe osoby ze standaryzowanym spożyciem alkoholu. Funkcje psychomotoryczne mierzono za pomocą testów obiektywnych i oceny subiektywnej. Statystycznie istotne obiektywne i subiektywne tłumienie obserwowano dla bilastyny w dawce 80 mg; tylko subiektywne tłumienie obserwowano dla bilastyny w dawce 40 mg; dawka 20 mg nie miała żadnego wpływu w porównaniu z placebo. Zostało to poparte innym podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniem oceniającym efekty test-drivingu bilastyny w dawkach 20 i 40 mg po podaniu pojedynczej dawki i po podawaniu raz dziennie przez tydzień. Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności było „standardowe odchylenie pozycji bocznej” (SDLP), obiektywna miara zdolności do jazdy prosto. Nie zaobserwowano żadnych efektów dla badanych dawek bilastyny, ani po podaniu pojedynczej dawki, ani po podawaniu raz dziennie przez tydzień.

4. Dyskusja

Badania kliniczne sponsorowane przez producenta leku wykazały, że bilastyna w dawce 20 mg raz na dobę jest tak samo skuteczna jak inne leki przeciwhistaminowe niebędące lekami uspokajającymi w leczeniu sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek oraz przewlekłej pokrzywki idiopatycznej u dzieci i dorosłych w wieku odpowiednio od 12 i 18 lat. Biorąc pod uwagę ostatnie obserwacje wskazujące, że badania kliniczne sponsorowane przez producentów częściej niż badania sponsorowane przez firmy niefarmaceutyczne mają korzystne wyniki skuteczności, można argumentować, że dalsze oceny mogą być potrzebne. Z pewnością argument ten może być wzmocniony, gdy część dowodów opiera się na powielanych publikacjach i analizach post hoc. Dalsze badania dowodowe są potrzebne u pacjentów z wieloletnim zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek, u których jedyne dostępne dotychczas badanie nie wykazało żadnego wpływu na główny wskaźnik skuteczności. Takie oceny powinny być przeprowadzone zarówno podczas leczenia krótkoterminowego (tygodnie), jak i średnioterminowego (6-12 miesięcy). Nie ma jednak powodów, aby podejrzewać, że bilastyna nie byłaby równie skuteczna jak inne nieosiadające leki przeciwhistaminowe w wieloletnim zapaleniu błony śluzowej nosa i spojówek. Prawdopodobnie dlatego bilastyna została zarejestrowana również do stosowania w wieloletnim zapaleniu błony śluzowej nosa i spojówek, mimo że w tej specyficznej grupie pacjentów dowody opierały się na wtórnych, post hoc, miarach skuteczności. Wreszcie, obserwacja, że bilastyna była skuteczna w niedrożności nosa, potwierdza inne niedawne ustalenia, że doustne i donosowe nieosłaniające leki przeciwhistaminowe H1, w przeciwieństwie do tego, co wcześniej sądzono, rzeczywiście są pomocne u pacjentów, u których niedrożność nosa jest głównym problemem. Międzynarodowe wytyczne mogą wymagać zmiany w świetle tych dowodów .

W klinicznym zarządzaniu alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek oraz pokrzywką, konwencjonalne dawki leków przeciwhistaminowych nie działających uspokajająco u niektórych pacjentów mają niewielki efekt i często można skończyć z wyborem strategii zwiększania dawki, która. Chociaż taka strategia może być wspierana przez aktualne wytyczne, należy przyznać, że jak dotąd ma ona niewiele dowodów. Biorąc pod uwagę, że wstępnie opublikowane badanie na dorosłych pacjentach z pokrzywką wykazało zależne od dawki działanie tłumiące objawy bilastyny w dawkach 20, 40 i 80 mg, pomocne mogą być rygorystyczne badania zależności dawka-odpowiedź u pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek.

W stanie na czczo bilastyna jest szybko wchłaniana, ale wchłanianie jest spowolnione, gdy jest przyjmowana z jedzeniem lub sokiem owocowym. Dlatego zaleca się, aby bilastyna była przyjmowana co najmniej godzinę przed i nie wcześniej niż dwie godziny po posiłku. Żadne inne dostępne nieobsesyjne leki przeciwhistaminowe nie mają takiego ograniczenia i nie wiadomo, czy zalecenie to ma jakikolwiek wpływ na działanie bilastyny na pacjentów w warunkach rzeczywistych. Należy przeprowadzić badania, aby to wyjaśnić. Ponadto istnieje potrzeba oceny farmakokinetyki, skuteczności i działań niepożądanych w odrębnych populacjach dzieci, w tym dzieci w wieku poniżej 4 lat, u których modulacje inne niż tabletki są często wygodniejsze.

W ostatnich latach coraz większą uwagę zwraca się na współchorobowość i objawy ogólne, takie jak zmęczenie i pogorszenie jakości życia u pacjentów z sezonowym i wieloletnim alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek. Istnieje zapotrzebowanie na dobrze zaplanowane badania kliniczne, statystycznie zasilane, w celu zbadania wpływu bilastyny na jakość życia. Dotyczy to jednak również innych leków przeciwhistaminowych o działaniu nieosłabiającym.

5. Wnioski

Bilastyna w dawce 20 mg raz na dobę jest tak samo skuteczna jak inne leki przeciwhistaminowe niebędące lekami uspokajającymi w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa i spojówek oraz w przewlekłej pokrzywce. Bilastyna jest skuteczna we wszystkich objawach nosowych, w tym w niedrożności nosa, oraz w objawach ocznych u pacjentów z alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek. Bilastyna jest dobrze tolerowana. W stanie na czczo bilastyna jest szybko wchłaniana, ale jej wchłanianie jest spowolnione, gdy jest przyjmowana z pokarmem lub sokiem owocowym. Dlatego zaleca się, aby bilastyna była przyjmowana co najmniej godzinę przed i nie wcześniej niż dwie godziny po posiłku. Międzynarodowe wytyczne muszą zostać zweryfikowane w świetle dowodów na wpływ leków przeciwhistaminowych na niedrożność nosa. Konieczne są badania nad farmakokinetyką, skutecznością i profilami działań niepożądanych bilastyny u dzieci poniżej 12 roku życia, a także ocena zależności dawka-odpowiedź oraz rygorystycznie zaplanowane badania mające na celu ocenę wpływu na jakość życia.