Badania nad powiązaniami
Do tej pory pięć loci zostało zgłoszonych jako powiązane z RLS. Pierwsze genetyczne locus dla RLS zostało zlokalizowane na chromosomie 12q przez Desautelsa i współpracowników38 w dużej francuskiej rodzinie kanadyjskiej. Wyniki były jednak zaskakujące, ponieważ istotne powiązanie zostało osiągnięte przy zastosowaniu nietypowych parametrów, tj. modelu recesywnego i bardzo częstego występowania alleli choroby (25%), podczas gdy analiza rodowodu sugeruje segregację autosomalną dominującą. Innym grupom nie udało się powtórzyć tych wyników.39,40 Znaleźliśmy jednak dalsze dowody potwierdzające powiązanie z tym locus w dodatkowych francuskich rodzinach kanadyjskich z RLS.84 Ostatnio locus to zostało potwierdzone w dużej kohorcie próbek islandzkich opisanych przez Hicksa i współpracowników.86 Ich genomowa analiza powiązań 1100 markerów mikrosatelitarnych u 382 dotkniętych chorobą osób spełniających cztery kryteria diagnostyczne ze 126 rodzin dała wynik LOD 2,4 przy użyciu nieparametrycznej metody affect-only. Jednoczesna ponowna analiza tych samych danych genotypowych z fenotypem PLMS (dychotomiczny wskaźnik okresowych ruchów nóg >10) dała wynik LOD równy 3,9 (p = 1,02 × 10-5, likelihood ratio z-score = 4,25). Chociaż wyniki te nie są istotne w skali całego genomu po korekcie dla wielokrotnych testów, stanowią wsparcie dla locus RLS1 na chromosomie 12q. Kolejne badanie przeprowadzone przez grupę niemiecką sugeruje, że allel niskopenetrantowy był nadmiernie transmitowany w 12 bawarskich rodzinach RLS z 70 pacjentami z potwierdzonym rozpoznaniem RLS.87 Zatem locus RLS na chromosomie 12q jest jedynym powiązanym locus obecnie replikowanym w dodatkowych próbkach i różnych populacjach, a zatem pozostaje głównym regionem kandydującym dla RLS. Jednak potencjalna heterogenność alleliczna, niska penetracja choroby i wysoki odsetek fenokopii utrudniają dalsze badania.
Zgłoszono istnienie dwóch dodatkowych loci kandydujących do RLS: jednego na chromosomie 14q (RLS2) w jednej rodzinie włoskiej40 i drugiego na chromosomie 9p (RLS3) w dwóch rodzinach amerykańskich.31 Potwierdzono sugestywne powiązanie z locus 14q (RLS2) w jednej rodzinie francusko-kanadyjskiej.88 Powiązanie z locus RLS3 zostało również potwierdzone przez TDT w jednej z bawarskich rodzin.89 Ponadto zidentyfikowaliśmy czwarte locus dla RLS na chromosomie 20p13 (RLS4) w innej dużej francuskiej rodzinie kanadyjskiej z wielopunktowym wynikiem LOD 3,87 w modelu dominującym.90 Pichler i współautorzy91 podali piąte locus dla RLS na chromosomie 2q w izolacie z populacji południowotyrolskiej. Tabela 8-1 zawiera podsumowanie tych pięciu loci.
Loci chromosomów 12q, 14q i 20p zostały zidentyfikowane przy użyciu pojedynczych rodzin, podczas gdy trzecie i piąte loci na 9p i 2q zostały odkryte przez skanowanie genomu w rodowodach wielokrotnych. Ogólnie rzecz biorąc, poziom znaczący dla całego genomu i stopień ukończenia skanowania genomu nie zostały zgłoszone. Badanie przeprowadzone przez grupę Baylor jest drugim największym skanowaniem genomu przeprowadzonym w rodzinach z RLS do tej pory. Jednak nieparametryczne analizy genomowe nie wykryły żadnego regionu o znaczeniu ogólnogenomowym. Śledzenie pięciu regionów o powiązaniach nieparametrycznych (NPL) większych niż 2,0 doprowadziło do identyfikacji dwóch rodzin (z odpowiednio ośmioma i sześcioma osobami dotkniętymi chorobą) o zgodnym powiązaniu z regionem chromosomu 9p. Jednakże te dwie powiązane rodziny segregowały dwa różne haplotypy, wskazując na genetyczną heterogenność alleliczną. Bardziej przekonujące jest to, że 16 dotkniętych chorobą osób z trzech różnych rodzin wykazało współdzielenie haplotypów w badaniu tyrolskim dla RLS5 na chromosomie 2q.91 Żaden z dotychczas przedstawionych wyników powiązań nie może wyjaśnić wysokiej częstości występowania RLS; przeciwnie, wszystkie one wskazują, jeśli wyniki powiązań są prawdziwe, na złożoną heterogenność alleliczną i genetyczną.84
W ujęciu klasycznej genetyki człowieka choroby dzieli się na zaburzenia mendelianowe i cechy złożone. Chociaż tym pierwszym przypisuje się mutacje pojedynczego genu o prostym sposobie dziedziczenia, uważa się, że te drugie wynikają z czynników środowiskowych oraz wielu genów, z których każdy odgrywa niewielką i interaktywną rolę w podatności na chorobę w populacji ogólnej. Z klinicznego punktu widzenia można zaobserwować kontinuum manifestacji fenotypowych. Na jednym końcu spektrum znajdują się zaburzenia wywołane przez w pełni penetrujące mutacje deleteryjne; na przeciwległym końcu znajdują się choroby wywołane przez czyste czynniki środowiskowe. Pomiędzy tymi dwoma skrajnościami znajdują się zaburzenia niecałkowicie penetrujące i wielogenowe, tworząc płynne przejście od chorób ściśle genetycznych do wieloczynnikowych. Heterogenność jest wspólnym mianownikiem dla niektórych złożonych cech i może być uważana za najważniejszą przeszkodę do pokonania w badaniach mających na celu znalezienie genów predysponujących. Identyfikacja biomarkerów lub specyficznych cech klinicznych pozwoliłaby na stratyfikację przypadków do bardziej homogennych grup, a tym samym ułatwiłaby rozszyfrowanie złożonej heterogenności. W tym kontekście dokładna analiza rodzin z RLS powiązanych z czterema zgłoszonymi loci RLS nie ujawniła żadnych specyficznych cech klinicznych ani pomiarów, które umożliwiłyby stratyfikację próby, z wyjątkiem wysokich pomiarów PLMS we włoskiej rodzinie z RLS powiązanej z chromosomem 14q31,38,40 i francuskich rodzin kanadyjskich powiązanych z chromosomem 12.84 Wczesne AO zostało uwzględnione w genetycznych formach RLS,28,49,55 ale ten parametr kliniczny nie został jeszcze formalnie włączony do analiz powiązań.
.