W obszernych badaniach opisywano poszczególne objawy depresji, jednak znaczenie poszczególnych objawów nie było wcześniej systematycznie analizowane. Poniżej opisano, w jaki sposób zwracanie uwagi na poszczególne objawy doprowadziło do wglądu w badania nad biomarkerami, skutecznością leków przeciwdepresyjnych, czynnikami ryzyka depresji, upośledzeniem funkcjonowania psychologicznego i efektami przyczynowymi między poszczególnymi objawami depresji.
Swoistość objawów w badaniach nad biomarkerami
Pomimo nadzwyczajnych nakładów na badania i dużych badań asocjacyjnych obejmujących cały genom, nie zidentyfikowano żadnych patognomonicznych biologicznych markerów depresji. Jest to duże rozczarowanie. W 1980 roku w preambule DSM-III przewidywano, że biomarkery związane z większością rozpoznań zostaną zidentyfikowane do czasu pojawienia się DSM-IV; 35 lat i dwie wersje DSM później, z wyjątkiem niektórych zaburzeń neurologicznych, ani jeden biologiczny test na zaburzenia psychiczne nie był gotowy do włączenia do zestawu kryteriów dla DSM-5, a ani jedno rozpoznanie psychiatryczne nie może być potwierdzone biomarkerami laboratoryjnymi lub obrazowymi .
W przypadku badań nad depresją wyniki są szczególnie rozczarowujące. W niedawno przeprowadzonym dużym badaniu asocjacyjnym obejmującym 34 549 osób, żaden pojedynczy locus nie osiągnął istotności genomowej. Jest to zgodne z wieloma innymi dużymi badaniami genetycznymi, w których nie udało się zidentyfikować żadnych potwierdzonych asocjacji dla MDD. Badania przewidujące odpowiedź przeciwdepresyjną na podstawie wspólnych wariantów genetycznych przyniosły podobnie rozczarowujące wyniki .
Analiza specyficznych objawów stwarza możliwości zbadania czynników biologicznych, które mogą być związane z określonymi zespołami chorobowymi. Jang i wsp. wykazali, że 14 objawów depresji różni się od siebie stopniem odziedziczalności (zakres h2, 0-35%). Objawy somatyczne, takie jak utrata apetytu i utrata libido, a także objawy poznawcze, takie jak poczucie winy i beznadziejności (prawdopodobnie odzwierciedlające dziedziczne cechy osobowości), wykazywały wyższe współczynniki odziedziczalności niż inne objawy, takie jak negatywny afekt czy płaczliwość. Inne badanie wykazało zróżnicowane związki objawów z określonymi polimorfizmami genetycznymi; na przykład objaw „średniej bezsenności” oceniany za pomocą HRSD był skorelowany z haplotypem GGCCGGGC w pierwszym bloku haplotypów TPH1. Ponadto w niedawnym raporcie obejmującym 7500 bliźniąt zidentyfikowano trzy czynniki genetyczne, które wykazywały wyraźne zróżnicowane asocjacje z określonymi objawami MDD; autorzy doszli do wniosku, że „DSM-IV zespół MD nie odzwierciedla pojedynczego wymiaru odpowiedzialności genetycznej” (s. 599). Guintivano i Brown przeanalizowali kilka niezależnych próbek mózgów pośmiertnych i próbek krwi od osób żyjących, aby udokumentować, że 80% zmienności w jednym z najistotniejszych specyficznych objawów, zachowaniach samobójczych, można wyjaśnić sposobem, w jaki polimorfizmy genu SKA2 współdziałały z lękiem i stresem.
Odchodząc od genów i ekspresji genów do hormonów, hipoteza, że depresja może być spowodowana stanem zapalnym, otrzymała znaczną uwagę w ostatnich latach. Jednak dowody wskazują, że mniej niż połowa osób, u których zdiagnozowano depresję, wykazuje podwyższone markery zapalne, a podwyższone poziomy cytokin nie są ani wysoce czułe, ani specyficzne dla MDD. Ponadto objawy somatyczne, takie jak problemy ze snem, zwiększenie apetytu i przyrost masy ciała, wydają się podwyższone w kontekście zapalenia, co sugeruje swoistość objawów. W niedawnym przeglądzie uznano wewnątrzgrupową zmienność MDD za główne ograniczenie badań nad zapaleniem i depresją oraz zasugerowano, że przyszłe analizy odrębnych endofenotypów mogą posunąć tę dziedzinę naprzód.
Podsumowując, poszczególne objawy depresji różnią się pod względem ich biologicznych korelatów. Podkreśla to heterogenną naturę depresji, co z kolei może tłumaczyć brak postępu w walidacji diagnozy depresji za pomocą biomarkerów. Analizując asocjacje pomiędzy sumą objawów a markerami genetycznymi można uchwycić jedynie wspólną wariancję genetyczną wszystkich objawów, która może być niska. Podejście oparte na objawach stwarza możliwości przyszłych badań, które mogłyby dostarczyć potencjalnego częściowego wyjaśnienia „tajemnicy braku dziedziczności” – problemu polegającego na tym, że specyficzne markery genetyczne wyjaśniają jedynie niewielką część wariancji nawet w przypadku zaburzeń psychicznych, które są wysoce dziedziczne. Specyficzne markery mogą lepiej korelować ze specyficznymi objawami niezależnie od kategorii diagnostycznych – geny nie czytają DSM. Badania nad związkami objaw-polimorfizm zamiast związków zespół-polimorfizm, podobne do tego przeprowadzonego przez Myung et al. mogą okazać się wnikliwe.
Wpływ leków przeciwdepresyjnych na specyficzne objawy
Kilka dużych metaanaliz badań klinicznych wykazało, że leki przeciwdepresyjne przewyższają placebo w mniej niż połowie badań, i że klinicznie istotne ulepszenia mogą być udokumentowane tylko dla mniejszości pacjentów z ciężką depresją. Część trudności może wynikać z faktu, że pomiar skuteczności leków przeciwdepresyjnych za pomocą sumy punktów ukrywa istotny wpływ na poszczególne objawy. Przeprowadzono niewiele badań dotyczących wpływu leków przeciwdepresyjnych na poszczególne objawy depresji w porównaniu z ogromną ilością literatury dotyczącej specyficznych działań niepożądanych.
Ważne działania niepożądane zarówno trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, jak i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny występują z częstością do 27% w badaniach klinicznych, a do częstych działań niepożądanych należą: bezsenność, hipersomnia, nerwowość, niepokój, pobudzenie, drżenie, niepokój, zmęczenie, senność, przyrost lub utrata masy ciała, zwiększony lub zmniejszony apetyt, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia funkcji seksualnych, suchość w jamie ustnej, zaparcia, niewyraźne widzenie i pocenie się (tab. 1). Działania niepożądane różnią się w zależności od leku, a niektóre z nich mają bardziej łagodne działanie w określonych dziedzinach. Na przykład niektóre atypowe leki przeciwdepresyjne charakteryzują się lepszym profilem seksualnych działań niepożądanych, a u osób leczonych bupropionem i nortryptyliną obserwuje się zmniejszone wskaźniki przyrostu masy ciała
Co ciekawe, niektóre z częstych działań niepożądanych zgłaszanych przez pacjentów są właśnie tymi objawami, które służą do pomiaru depresji (Tabela 1). Oznacza to, że zmniejszenie sumy punktów dzięki zmniejszeniu depresji jest ukrywane przez wzrost sumy punktów spowodowany działaniami niepożądanymi leków. Ponadto narzędziem najczęściej stosowanym w badaniach klinicznych jest HRSD, która w porównaniu z innymi skalami depresji, takimi jak BDI, obfituje w objawy somatyczne, które przypominają profil działań niepożądanych spowodowanych leczeniem przeciwdepresyjnym .
Obecność poszczególnych objawów była wykorzystywana do przewidywania odpowiedzi na leczenie. Problemy ze snem, na przykład, zmniejszają skuteczność leczenia depresji; pacjenci z uporczywą bezsennością ponad dwukrotnie częściej pozostają w depresji, a bezsenność może stać się przewlekła pomimo pomyślnego rozwiązania objawów depresji. Inne objawy również wpływają na skuteczność leczenia: objawy lękowe zmniejszają odsetek remisji depresji, skuteczne leczenie lęku przedłuża remisję depresji, a utrata zainteresowań, zmniejszona aktywność i niezdolność do podejmowania decyzji przewidują gorszą odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne .
Pokrywanie się działań niepożądanych leków przeciwdepresyjnych i objawów depresji jest istotnym powodem, aby analizować objawy takie jak problemy z wagą, problemy ze snem lub dysfunkcje seksualne oddzielnie od sumy punktów. Szczegółowa analiza wpływu różnych leków przeciwdepresyjnych na określone objawy może poprawić naszą zdolność do określania skuteczności leków przeciwdepresyjnych.
Heterogenność czynników ryzyka
Zidentyfikowane czynniki ryzyka depresji obejmują wcześniejsze epizody depresji, zmienne demograficzne, takie jak wiek i płeć, oraz cechy osobowości, takie jak neurotyczność. Modele statystyczne wykorzystują te i inne czynniki ryzyka do przewidywania obecności lub braku depresji.
Jednakże czynniki ryzyka różnią się dla różnych objawów, co po raz pierwszy wykazali Lux i Kendler, którzy przeanalizowali związki 25 czynników ryzyka z 9 różnymi objawami w badaniu przekrojowym 1 015 osób. Wpływ czynników ryzyka różnił się istotnie dla różnych objawów, co zdaniem autorów było trudne do pogodzenia z powszechną praktyką sumowania objawów. W innym dużym badaniu prospektywnym czynniki ryzyka depresji u rezydentów medycznych wykazywały silnie zróżnicowany wpływ na zmiany objawów depresji w czasie. Ograniczenie analiz do wyniku sumarycznego sugerowało, że kobiety są bardziej narażone na wystąpienie depresji w czasie rezydentury, ale analiza poszczególnych objawów ujawniła, że mężczyźni rezydenci częściej doświadczali podwyższonego poziomu myśli samobójczych pod wpływem stresu, podczas gdy kobiety uczestniczące w badaniu były bardziej podatne na wzrost problemów ze snem, apetytem i koncentracją oraz zmęczenie.
Niekorzystne wydarzenia życiowe są dobrze poznanymi czynnikami ryzyka depresji, a objawy depresji doświadczane przez osoby po wydarzeniu życiowym wydają się zależeć od charakteru tego wydarzenia. W jednym z badań eksperymentalnych, a także w różnych badaniach przekrojowych i podłużnych studentów szkół wyższych i osób dorosłych, określone rodzaje wydarzeń życiowych wiązały się z odmiennymi wzorcami objawów depresyjnych. Na przykład po romantycznym rozstaniu osoby doświadczały głównie obniżonego nastroju i poczucia winy, podczas gdy przewlekły stres wiązał się ze zmęczeniem i bezsennością .
Ogólnie rzecz biorąc, czynniki ryzyka różnią się istotnie dla różnych objawów depresji, a sumaryczne wyniki zaciemniają takie spostrzeżenia. Badanie etiologii poszczególnych objawów depresji może umożliwić opracowanie spersonalizowanej profilaktyki, która koncentruje się na konkretnych problemach i objawach, zanim przekształcą się one w pełnoprawny epizod depresyjny.
Objawy MDD różnie wpływają na funkcjonowanie
Większość osób z depresją cierpi z powodu poważnego upośledzenia funkcjonowania w różnych dziedzinach życia, takich jak życie domowe, miejsce pracy czy rodzina. Ich upośledzenie jest często długotrwałe i równe upośledzeniu spowodowanemu innymi przewlekłymi schorzeniami, takimi jak cukrzyca czy zastoinowa niewydolność serca. Pytanie, czy poszczególne objawy depresji w różny sposób upośledzają funkcjonowanie psychospołeczne, ma zatem duże znaczenie.
W badaniu obejmującym 3 703 pacjentów ambulatoryjnych z depresją objawy kryterialne DSM-5 różniły się istotnie pod względem związku z upośledzeniem funkcjonowania. Smutny nastrój wyjaśniał 20,9% wyjaśnionej wariancji zaburzonego funkcjonowania, ale hipersomnia przyczyniła się tylko do 0,9%. Objawy różniły się także pod względem wpływu w różnych subdomenach upośledzenia. Na przykład utrata zainteresowań miała duży wpływ na aktywność społeczną, podczas gdy zmęczenie najsilniej wpływało na prowadzenie domu. Ogólne wyniki są zgodne z wcześniejszym badaniem dokumentującym zróżnicowany wpływ objawów kryterialnych DSM-III depresji na funkcjonowanie .
Chociaż wyniki te wymagają powtórzenia w innych próbach, stanowią one kolejny dowód na wartość oddzielnego rozpatrywania objawów depresji. Nie wszystkie objawy w równym stopniu przyczyniają się do oceny ciężkości choroby, a dwie osoby o podobnych wynikach sumarycznych mogą cierpieć z powodu dramatycznie różnych poziomów upośledzenia funkcjonowania.
Związki przyczynowe między objawami
Ocena ciężkości depresji na podstawie sumy objawów pomija wiele informacji dotyczących wewnątrzindywidualnego rozwoju depresji, w tym zdolność poszczególnych objawów do wywoływania innych objawów.
Na przykład bezsenność prowadzi do upośledzenia psychomotorycznego, upośledzenia funkcji poznawczych, zmęczenia, obniżonego nastroju i myśli samobójczych lub rzeczywistego samobójstwa – objawów, które ściśle przypominają kryteria DSM dla depresji (problemy psychomotoryczne; zmęczenie; obniżona zdolność myślenia lub koncentracji, lub niezdecydowanie; myśli samobójcze). Metaanaliza laboratoryjnych badań nad utratą snu udokumentowała siłę tych efektów: osoby pozbawione snu osiągały wyniki o 0,87 odchylenia standardowego (SD) niższe niż grupa kontrolna w zadaniach psychomotorycznych, o 1,55 SD niższe w zadaniach poznawczych i zgłaszały nastrój o 3,16 SD niższy niż grupa kontrolna. Zderzając wszystkie trzy środki, wyniki osób cierpiących na niedobór snu na 50. percentylu w swojej grupie były równoważne z wynikami osób na 9. percentylu w grupie kontrolnej. Inna niedawna metaanaliza ujawniła, że pacjenci psychiatryczni z zaburzeniami snu są około dwa razy bardziej skłonni do zgłaszania zachowań samobójczych w porównaniu z pacjentami bez problemów ze snem, a wniosek ten uogólnił się na różne warunki, w tym MDD, zespół stresu pourazowego (PTSD) i schizofrenię .
Beznadziejność opisuje negatywne oczekiwania dotyczące przyszłości. Chociaż nie jest częścią kryteriów DSM-5 MDD, odgrywa ważną rolę w triadzie poznawczej pierwotnie opisanej przez Becka, działa silniej niż niektóre objawy DSM w odróżnianiu osób z depresją od osób zdrowych i jest oceniana w różnych skalach. Liczne badania potwierdziły predykcyjną rolę poczucia beznadziejności dla myśli samobójczych i samobójstw. Efekty są dalekosiężne: beznadziejność przewidywała myśli samobójcze, próby i rzeczywiste samobójstwa aż do 13 lat w przyszłości w dużej próbie środowiskowej i została zidentyfikowana jako predyktor samobójstwa wśród pacjentów psychiatrycznych śledzonych przez okres do 20 lat. Związek beznadziejności i samobójstwa uogólnia się z osób z depresją na pacjentów z innymi schorzeniami psychiatrycznymi, po raz kolejny podkreślając swoistość objawów niezależnie od rozpoznania. Beznadziejność przewiduje samobójstwo lepiej niż suma punktów z inwentarza oceniającego wiele objawów depresji i pośredniczy we wpływie ruminacji na ideacje samobójcze i inne objawy depresji u dzieci i studentów. U nastolatków, ruminacja przewiduje rozwój późniejszych objawów depresji, bulimii i nadużywania substancji, podczas gdy objawy depresji i bulimii z kolei przewidują wzrost ruminacji. Objawy są powiązane w złożone, dynamiczne sieci, które mogą tworzyć błędne koła, wykraczające poza konkretną diagnozę, co jest również wspierane przez ostatnio opracowane metody samoopisu, wykazujące złożone interakcje między objawami .
W przeciwieństwie do badań podłużnych, które obejmują miesiące lub lata, metody próbkowania doświadczeń, które pozwalają na analizę dużej liczby punktów czasowych w porównywalnie krótkich ramach czasowych, konsekwentnie ujawniają krótkoterminowe związki między objawami depresji (przegląd, patrz ). Na przykład jakość snu przewidywała afekt w ciągu następnego dnia w próbie 621 kobiet, podczas gdy afekt dzienny nie był związany z późniejszą jakością snu nocnego, co sugeruje wyraźny kierunek przyczynowości. Uzupełnienie takich analiz na poziomie grup o podłużne badania idiograficzne może wnieść istotne informacje. Bringmann i wsp. udokumentowali różnice między pacjentami z depresją w sposobie, w jaki ich emocje oddziałują na siebie w czasie; na przykład stwierdzili, że współczynnik autoregresji ruminacji różni się istotnie u poszczególnych uczestników – ruminacja w danym punkcie czasowym silnie przewidywała ruminację w następnym punkcie czasowym u niektórych osób, ale u innych nie. W innym badaniu stwierdzono niejednorodność kierunku związku przyczynowego między objawami depresji a aktywnością fizyczną. Ogólnie rzecz biorąc, coraz więcej głosów opowiada się za badaniem różnic międzyosobniczych, co może utorować drogę do opracowania bardziej spersonalizowanych metod leczenia. Heterogenność może również pomóc w rozwiązaniu kontrowersji dotyczących tego, w jaki sposób jedne objawy wywołują inne. Deprywacja snu, na przykład, ma szybkie efekty poprawiające nastrój u niektórych pacjentów z depresją, ale inne doniesienia sugerują, że trudności ze snem powodują niski nastrój .
Pojęcie, że objawy wywołują, wpływają lub utrzymują inne objawy jest powszechnie uznawane w praktyce klinicznej. Głównym celem terapii poznawczej jest próba przerwania związków przyczynowych między różnymi objawami MDD, a podejścia takie jak terapia poznawcza oparta na uważności sugerują, że zaprzestanie ruminacji zapobiega wywoływaniu przez nią innych objawów depresji. Kim i Ahn wykazali, że przyczynowo centralne objawy depresji (objawy, które wywołują wiele innych objawów) są oceniane przez klinicystów jako bardziej typowe objawy depresji, są przywoływane z większą dokładnością niż objawy peryferyjne i częściej prowadzą do rozpoznania MDD. Autorzy doszli do wniosku, że klinicyści myślą o sieciach przyczynowych objawów w sposób znacznie bardziej wyrafinowany niż ateoretyczne podejście DSM polegające na liczeniu objawów.
Dowody psychometryczne
Techniki psychometryczne, takie jak analiza czynnikowa (grupowanie objawów) i analiza klas ukrytych (grupowanie osób) są powszechnie stosowane w celu zajęcia się heterogenicznością MDD. W bardziej szczegółowej dyskusji na temat tych metod wyciągamy dwa ogólne wnioski, z których oba wspierają badanie poszczególnych objawów .
Po pierwsze, szeroko zakrojone wysiłki mające na celu zidentyfikowanie konkretnych form leczenia skutecznych dla poszczególnych podtypów depresji były rozczarowujące. Istnieje niewielka zgodność co do liczby i charakteru podtypów depresji, a także ograniczony sukces w identyfikacji zewnętrznych walidatorów dla podtypów . W niedawnym przeglądzie systematycznym, w którym porównano wyniki 34 analiz czynnikowych i analiz klas ukrytych, stwierdzono, że nie dostarczają one dowodów na istnienie ważnych podtypów MDD, sugerując analizę poszczególnych objawów.
Po drugie, większość skal oceny depresji jest wieloczynnikowa i nie mierzy jednego podstawowego czynnika. Jednak poszczególne objawy są często przynajmniej umiarkowanie współzależne, a pierwszy czynnik – często czynnik ogólnego nastroju lub czynnik wyższego rzędu – wyjaśnia znacznie więcej wariancji niż kolejne czynniki. Oznacza to, że wyniki sumaryczne z pewnością niosą informację o ogólnym obciążeniu psychopatologicznym danej osoby, ale przybliżenie to może być dość zgrubne, a sumowanie objawów może pomijać ważne informacje (na przykład dlatego, że objawy MDD są różnie upośledzające i dlatego, że wyniki sumaryczne nie uwzględniają wzajemnych interakcji objawów).
Stosowanie narzędzi psychometrycznych, takich jak teoria odpowiedzi na pytania (IRT) i modelowanie równań strukturalnych (SEM), może przynieść ważne spostrzeżenia na poziomie poszczególnych objawów, ponieważ pozwalają one na zbadanie dokładnych związków między objawami a podstawowymi wymiarami. Jedną z przykładowych technik, która pomaga zrozumieć takie relacje, jest różnicowanie funkcjonowania pozycji; wcześniejsze badanie, w którym to sprawdzano, ujawniło, że różne czynniki ryzyka MDD, takie jak neurotyczność lub niekorzystne wydarzenia życiowe, wpływają na określone objawy depresji, co sugeruje, że objawy są „stronnicze” w stosunku do pewnych czynników ryzyka. Drugim praktycznym zastosowaniem są badania nad zależnościami rezydualnymi. Głównym założeniem modeli IRT i SEM jest to, że podstawowe zmienne ukryte w pełni wyjaśniają korelację wskaźników jawnych. Rzadko tak się dzieje, a szczególnie mało prawdopodobne jest to w kontekście MDD, gdzie objawy wpływają na siebie bezpośrednio. Ignorowanie takich szczątkowych zależności, nieuwzględnionych przez zmienne ukryte, może jednak w znacznym stopniu zniekształcić wnioskowanie .