Przezśluzówkowe podawanie leków nie jest unikalną koncepcją dla systemu opieki zdrowotnej. Do leków podawanych w ten sposób należą pastylki przezśluzówkowe z fentanylem, podjęzykowa nitrogliceryna i donosowe DDAVP, które od wielu lat są stosowane z dużym powodzeniem klinicznym. Donosowe (IN) podawanie leków jest stosunkowo nowym obszarem zainteresowania w dziedzinie przezśluzówkowego podawania leków, ale zyskuje popularność w świecie opieki zdrowotnej z kilku powodów. Po pierwsze, jama nosowa posiada gęstą sieć naczyniową, która zapewnia bezpośrednią drogę do krwiobiegu dla leków, które łatwo przekraczają błony śluzowe. Ta bezpośrednia droga pozwala uniknąć niszczenia przewodu pokarmowego i metabolizmu wątrobowego tych leków, skutecznie zwiększając ich biodostępność i efektywność kosztową, jednocześnie skracając czas pojawienia się objawów. Bliskość nosa do mózgu prowadzi również do szybszego wyrównania pomiędzy krwią a płynem mózgowo-rdzeniowym, a tym samym szybszego początku działania niż w przypadku konwencjonalnych dróg podawania. Wreszcie, szybkość wchłaniania i czas do osiągnięcia szczytowego stężenia w osoczu są porównywalne z podawaniem dożylnym i na ogół przewyższają drogi podskórne lub domięśniowe.
Stosowanie podawania leków w warunkach IN jest również szczególnie interesujące dla dziedzin medycyny przedszpitalnej i ratunkowej. Oprócz wyżej wymienionych powodów, podawanie leków drogą IN jest techniką nadrzędną, ponieważ nie wymaga sterylnej techniki ani inwazyjnego sprzętu, takiego jak cewniki dożylne. Nie naraża lekarza na ryzyko zakażenia igłą, szczególnie w środowisku takim jak jadący ambulans lub chaotyczna sala urazowa. Jest natychmiastowo i łatwo dostępna dla wszystkich pacjentów, niezależnie od tego, czy są zmiennocieplni czy agresywni. Alternatywnie, istnieją pewne wady podawania leków IN, o których lekarz powinien wiedzieć. Po pierwsze, istnieje ograniczona liczba leków, które zostały przebadane przy użyciu drogi IN. Wiele leków nie jest odpowiednio skoncentrowanych, aby osiągnąć pożądany efekt działania donosowego. Ponadto efekt kliniczny leku podawanego drogą donosową w dużym stopniu zależy od stanu błony śluzowej nosa pacjenta.
Reszta tego rozdziału będzie dotyczyć szybko rozwijającej się dziedziny podawania leków drogą donosową, szczególnie w odniesieniu do anatomii i fizjologii, farmakokinetyki, metod podawania leków drogą donosową oraz specyficznych leków stosowanych tą drogą.
Uwagi anatomiczne i fizjologiczne
Aby zrozumieć, dlaczego podawanie leków IN jest tak skuteczną metodą dostarczania leków, należy docenić strukturę i funkcję samego nosa. Nos jest najlepiej znany ze swojej podstawowej funkcji: węchu. Jednak jest on również zaangażowany w filtrację, ogrzewanie i nawilżanie wdychanego powietrza. Powietrze dostaje się do nosa przez nawy, czyli nozdrza, i przechodzi przez zwężone jamy zwane turbinami. Turbinaty tworzą – jak sama nazwa wskazuje – turbulentny przepływ, który jest rozprowadzany do znajdującej się za nimi wilgotnej błony śluzowej dróg oddechowych. Całkowita powierzchnia tej błony śluzowej wynosi ponad 180 centymetrów kwadratowych, z czego ponad 90 procent stanowi bogato unaczyniona błona śluzowa biorąca udział w przepływie płynów pomiędzy błoną śluzową a leżącym u jej podłoża nabłonkiem. Unaczynienie tego regionu jest niezwykle gęste; na gram tkanki przypada tu więcej naczyń krwionośnych niż w mózgu, wątrobie, a nawet tkance mięśniowej.
Istnieją dowody na to, że cząsteczki, które przechodzą przez jamy nosowe i wchodzą w kontakt z błoną śluzową nosa, są wchłaniane nie tylko do krwiobiegu, ale również bezpośrednio do płynu mózgowo-rdzeniowego (Westin i wsp.). Błona śluzowa węchu stanowi podłoże dla blaszki sitowej i zawiera komórki węchowe, które sięgają przez tę blaszkę bezpośrednio do czaszki. Cząsteczki, które są pobierane w ten sposób, omijają barierę krew-mózg i szybko wyrównują się z płynem mózgowo-rdzeniowym. Ta droga podania jest powszechnie znana jako droga „nos-mózg” i ma ważne implikacje w odniesieniu do dostarczania leków działających ośrodkowo, takich jak środki uspokajające, przeciwpadaczkowe i opiaty.
Farmakokinetyczne czynniki wpływające na skuteczność
Poza zrozumieniem anatomii i fizjologii podawania leków IN, istnieje kilka ogólnych zasad, które rządzą farmakokinetyką leków podawanych donosowo.
Istnieje kilka fizycznych rozważań dotyczących użyteczności i skuteczności podawania leków IN. Dla optymalnego efektu krytyczna jest objętość podawana metodą IN; zbyt mała objętość będzie potencjalnie nieskuteczna, podczas gdy zbyt duża objętość spowoduje spływanie z nosa. Oczywistym jest, że im większa powierzchnia błony śluzowej, tym większa ilość leku może zostać wchłonięta. Dzieląc dawkę na pół i podając jedną połowę dawki do każdego nozdrza, można skutecznie zwiększyć powierzchnię wchłaniania; idealna objętość leku do podawania IN wynosi 0,25 do 0,3 mL na nozdrze. Optymalna dystrybucja mechaniczna podawania IN jest również kluczem do jego skuteczności. Badania z użyciem kropli do nosa, nebulizatorów z plastikowymi butelkami, pomp atomizacyjnych i aerozolu pod ciśnieniem wykazały, że pompa atomizacyjna jest najskuteczniejszym sposobem dostarczania stałej dawki leku IN z akceptowalną dystrybucją śluzówkową (Mygind i Vesterhauge). Atomizacja przygotowuje lek w rozpuszczalnych cząstkach, które mają optymalną wielkość do wchłaniania przez błonę śluzową nosa (2-10 mikrometrów); zbyt duże cząstki będą tworzyć osady na błonie śluzowej nosa, podczas gdy zbyt małe cząstki będą przechodzić przez jamę nosową i do płuc.
Czynniki anatomiczne są również kluczowe w określaniu skuteczności podawania IN. Optymalny stan błony śluzowej nosa, w tym przepływ krwi do tego regionu, zapewnia odpowiednie wchłanianie i dystrybucję. Uraz, zabieg chirurgiczny i wywołane kokainą zniszczenie błony śluzowej nosa wpływają na te parametry. Podobnie pacjenci z nadmierną epistaksją lub nadmierną produkcją śluzu będą mieli trudności z odpowiednim podawaniem leków IN.
Innym ważnym czynnikiem wpływającym na skuteczność IN jest biodostępność, czyli frakcja podawanego leku, która dociera do tkanki docelowej. Dostępność biologiczna zależy od wielu czynników, w tym od właściwości fizykochemicznych leku, takich jak jego masa cząsteczkowa, lipofilność i pKa, a także od postaci leku. Na przykład, leki lipofilowe o małej masie cząsteczkowej, które są nienaładowane w pobliżu pH 7, łatwo przekraczają błony komórkowe (błony śluzowe, błony naczyniowe, barierę krew-mózg) i docierają do krwiobiegu oraz pobliskiego płynu mózgowo-rdzeniowego. Ważne jest również, aby docenić, że leki podawane w IN unikną metabolizmu pierwszego przejścia i będą miały wyższą biodostępność niż podawane doustnie.
Optymalne preparaty do podawania w IN są rozpuszczonymi formułami leków, w najbardziej skoncentrowanych dostępnych dawkach. Zestawienie często stosowanych leków IN jest dostępne w Internecie pod adresem http://intranasal.net/Treatmentprotocols/default.htm. Zalecane dawki oparte są na aktualnej literaturze, protokołach leczenia w kilku szpitalach i doniesieniach anegdotycznych. Należy pamiętać, że stosowanie leków poprzez podawanie IN jest pozarejestracyjne i że dawki mogą się różnić w zależności od pacjenta i różnych scenariuszy klinicznych.
Metody podawania leków donosowych
Istnieje kilka metod podawania leków IN, niektóre trudniejsze od innych. Optymalna metoda to taka, która jest wygodna dla pacjenta, która maksymalizuje podawanie leku i bezpieczeństwo pracownika służby zdrowia podającego lek.
Najbardziej podstawową metodą podawania leków do błony śluzowej nosa jest metoda wciągania. Metoda ta jest stosowana przez osoby zażywające nielegalne narkotyki i polega na „wąchaniu” silnie skoncentrowanego proszku w postaci leku lub leku przez nozdrze, z następowym wchłanianiem leku przez błonę śluzową nosa. Ta metoda podawania leków jest niewygodna i wymaga aktywnego i chętnego udziału pacjenta, i z tego powodu jest mniej pożądana.
Inny sposób podawania leków IN polega na wprowadzeniu leku w postaci płynu do nosa za pomocą wkraplacza lub strzykawki. W przeważającej części badań stwierdzono, że może to być skuteczna metoda podawania leków. Wadą jest jednak stosunkowo mała powierzchnia błony śluzowej do wchłaniania oraz spływanie leku do tylnej ściany gardła. Ta metoda podawania wymaga pacjenta w pozycji leżącej, który jest zgodny i nie będzie natychmiast wydmuchiwał nosa po podaniu leku.
Najskuteczniejszą techniką podawania leku IN jest podawanie w postaci rozpylonej. Strzykawka lub pompka z dawką jednostkową leku jest połączona z końcówką atomizera, który rozpyla lek na drobne cząstki, gdy opuszczają one zbiornik. Badania wykazały, że atomizery optymalizują dystrybucję leku przez błonę śluzową nosa i prowadzą do ogólnego zwiększenia biodostępności leku. Co więcej, atomizer jest bardziej przyjazny zarówno dla pacjenta, jak i dla personelu medycznego. Pacjenci nie muszą znajdować się w określonej pozycji, a czas podawania leku jest tak szybki, że nie ma potrzeby stosowania środków ograniczających. Ponieważ lek jest rozpylany do postaci drobnej mgiełki, jest mniej prawdopodobne, że zostanie wydmuchany z nosa przez pacjenta, zanim zostanie wchłonięty. Obecnie istnieje kilka komercyjnie dostępnych urządzeń do rozpylania leków w celu podawania do wewnątrz, w tym Accuspray Nasal AtomizerTM, MAD (Mucosal Atomization DeviceTM), OptinoseTM i ViaNasa Electronic AtomizerTM.
Leki stosowane drogą donosową
Istnieje wiele klas leków, które mogą być stosowane donosowo, z których wiele ma zastosowanie w warunkach przedszpitalnych i w nagłych wypadkach. Leki te obejmują leki przeciwpadaczkowe, opiatowe leki przeciwbólowe i antagoniści opiatów, środki uspokajające, środki miejscowo znieczulające, glukagon do hipoglikemii i środki do kontroli epistaksji. Codziennie odkrywanych jest wiele nowych leków lub nowych zastosowań dla powszechnie stosowanych leków drogą IN. Naturalnie, leki o szybkim początku działania są najbardziej pożądane do stosowania w środowisku ostrej opieki. Poniżej omówiono zastosowanie w warunkach IN określonych leków w warunkach przedszpitalnych lub nagłych wypadkach.
Leki przeciwpadaczkowe są szczególnie przydatne w warunkach stanu padaczkowego, kiedy szybkie ustanie aktywności napadów jest najważniejsze. Benzodiazepiny są często stosowane w przerywaniu napadów nie do opanowania, a zarówno lorazepam, jak i midazolam były używane drogą IN do powstrzymania stanu padaczkowego. Są to atrakcyjne leki do podawania donosowego, ponieważ łatwo przekraczają zarówno błonę śluzową nosa, jak i barierę krew-mózg, i łatwo je podawać drogą IN, gdy trudno jest uzyskać dostęp dożylny u chorego z napadami. Badania porównujące midazolam podawany drogą IN z innymi drogami podawania w celu natychmiastowego ustąpienia napadów u dzieci wykazały taką samą lub lepszą skuteczność i bezpieczeństwo. W kilku badaniach stwierdzono, że midazolam podawany doodbytniczo charakteryzuje się większą skutecznością w ustępowaniu napadów, wygodą i akceptacją społeczną, a jego profil bezpieczeństwa jest co najmniej równoważny profilowi bezpieczeństwa diazepamu podawanego doodbytniczo u pacjentów pediatrycznych (Scott i wsp., Camfield i wsp. oraz Holsti i wsp.). Porównanie midazolamu podawanego dożylnie z diazepamem podawanym dożylnie w celu ustąpienia napadów u dzieci wykazuje takie samo bezpieczeństwo i skuteczność, ale midazolam podawany dożylnie ma krótszy czas do ustąpienia napadów, głównie z powodu czasu potrzebnego na uzyskanie dostępu dożylnego (Lahat i wsp., Mahmoudian i Zadeh). Inne badania dostarczają dowodów na bezpieczeństwo i skuteczność midazolamu podawanego w warunkach domowych w celu ustąpienia napadów u dzieci (Wilson i wsp., Harbord i Holsti). W niewielkim badaniu przeprowadzonym w Afryce stwierdzono większą skuteczność lorazepamu IN w porównaniu z paraldehydem IM (lek przeciwpadaczkowy powszechnie stosowany w wielu krajach nierozwiniętych) (Ahmad i wsp.).
W szeregu badań poruszono kwestię bezpieczeństwa i skuteczności podawania leków IN w celu uzyskania lekkiej sedacji proceduralnej w izbie przyjęć. W badaniu porównującym midazolam IN z midazolamem i ketaminą podawanymi dożylnie wykazano większą skuteczność i łatwość miareczkowania leków podawanych dożylnie; jednak odpowiednią sedację uzyskano u 92% pacjentów z midazolamem IN, a czas do wypisu ze szpitala był w tej grupie o 19 minut krótszy (Acworth i in.). Zastosowanie sufentanilu i midazolamu IN okazało się równie bezpieczne i bardziej skuteczne w sedacji pacjentów pediatrycznych do naprawy ran jak demerol, prometazyna i chlorpromazyna IM, skracając jednocześnie czas rekonwalescencji i czas do wypisu (Bates i wsp.). Co ciekawe, stosowanie midazolamu IN nie wiąże się z depresją oddechową, jaką obserwuje się w przypadku midazolamu IV; przypisuje się to bardziej stabilnej, równomiernej szybkości wchłaniania przez błonę śluzową w porównaniu z szybkim początkiem bolusa IV.
Istnieją również pewne dowody na skuteczność leków IN u pobudzonych i/lub płomiennie psychotycznych dorosłych. Tradycyjnie preferuje się podawanie IM niż IV, ze względu na trudności w uzyskaniu dostępu IV u niewspółpracującego pacjenta. Preferowana jest jednak metoda alternatywna do podawania IM, z uwagi na ryzyko zakłucia igłą pracownika służby zdrowia. Ze względu na trudności w uzyskaniu świadomej zgody na badanie porównujące tradycyjne metody z podawaniem dożylnym u tych pacjentów, obecnie dostępne dane są bardzo ograniczone. Istnieją niewielkie badania oceniające skuteczność midazolamu lub lorazepamu IN u pacjentów psychiatrycznych z umiarkowanym powodzeniem (Neff i wsp. oraz Wermeling i wsp.), ale mała liczba uczestników utrudnia ekstrapolację na duże populacje. Wstępne wyniki sugerują, że haloperidol IN może być bezpieczną i skuteczną metodą uspokojenia ostro pobudzonego pacjenta w warunkach przedszpitalnych lub nagłych wypadkach, z maksymalnym stężeniem w surowicy i uspokojeniem w ciągu 15 minut (Miller et al.).
Na koniec, możliwość szybkiego podawania leków IN w celu analgezji jest szczególnie interesująca dla personelu medycznego w warunkach przedszpitalnych i na oddziałach ratunkowych, ponieważ ostry ból jest bardzo powszechny w tych środowiskach. Udowodniono, że podawanie leków przeciwbólowych drogą donosową, szczególnie leków opiatowych, jest szybką i prostą alternatywą dla domięśniowego lub dożylnego podawania leków. Badania wykazały, że opiaty podawane donosowo mają podobny czas początku działania jak te podawane dożylnie, a ich dodatkową zaletą jest to, że są proste w podawaniu i bezbolesne dla pacjenta. Z drugiej strony, niektóre badania i doświadczenia kliniczne sugerują, że opiaty IN mogą wykazywać duże różnice w działaniu klinicznym, a tym samym mogą być bardziej niebezpieczne w stosowaniu niż konwencjonalne drogi podawania. Zwolennicy podawania opiatów w systemie IN twierdzą, że istnieje duża zmienność między pacjentami w zakresie efektów klinicznych opiatów podawanych dożylnie, doustnie lub domięśniowo, i że nie powinno to a priori wykluczać stosowania podawania opiatów w systemie IN. Ponadto potencjalnie dużą zmienność operatora w podawaniu leków IN można zminimalizować poprzez standaryzację dawkowania i metody (Dale, Hjortkjaer i Kharasch). Pomimo tych kontrowersji, w wielu badaniach wykazano przydatność podawania opiatów w systemie IN w warunkach przedszpitalnych i w nagłych wypadkach, w tym z zastosowaniem fentanylu i ketaminy w systemie IN podczas zmiany opatrunków na oparzeniach, diamorfiny w systemie IN u pacjentów z chorobą sierpowatokrwinkową, fentanylu w systemie IN u pacjentów jadących karetką oraz fentanylu w systemie IN u pacjentów pediatrycznego oddziału ratunkowego z bólem (Telfer i in., Rickard i in., inni). Większość z tych badań dała jednoznaczne wyniki przemawiające za stosowaniem opiatów IN. W tym samym duchu, antidota IN do narkotyków i benzodiazepin (takie jak nalokson i flumazenil, odpowiednio), zostały przetestowane w ograniczonym zakresie, ale z dobrymi wynikami.
Podsumowanie
Podawanie leków drogą donosową jest bardzo interesujące dla społeczności medycznej. Podawanie leków drogą donosową pozwala na szybkie dostarczenie leków do bogatego splotu naczyniowego w celu szybkiego wchłonięcia do krwiobiegu, a nawet bezpośrednio przez blaszkę sitową do płynu mózgowo-rdzeniowego w celu szybkiego wchłonięcia do mózgu. Ta metoda podawania leków jest bardzo przydatna w medycynie przedszpitalnej i ratownictwie medycznym, gdzie pożądany jest szybki początek działania leków i gdzie często trudno jest uzyskać dostęp do podawania leków alternatywnymi drogami. Jak wspomniano powyżej, istnieje precedens stosowania donosowego podawania leków przeciwpadaczkowych, opiatowych leków przeciwbólowych i antagonistów opiatów, sedacji proceduralnej i uspokojenia pobudzonego pacjenta. Chociaż badania te podkreślają skuteczność i bezpieczeństwo podawania leków IN, konieczne są dalsze badania kliniczne w poszczególnych obszarach, takich jak sedacja ostro pobudzonego pacjenta.
.