Tło: Leczenie przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację (CRPC) pozostaje zależne od sygnalizacji pośredniczonej przez receptor androgenowy (AR), dlatego zrozumienie wszystkich komponentów biorących udział w sygnalizacji testosteronu u tych mężczyzn jest niezwykle ważne. Ostatnie badania zidentyfikowały 11-ketotestosteron (11 KT) jako silnego agonistę receptora androgenowego (AR) występującego u ludzi. Nie wiadomo jednak, czy 11 KT jest obecny w fizjologicznie istotnych stężeniach u pacjentów z CRPC. W niniejszej pracy badaliśmy metabolom hormonów steroidowych u pacjentów z CRPC na początku, podczas leczenia terapiami drugiej linii oraz po progresji klinicznej.
Metoda: Wyselekcjonowano próbki osocza 29 chorych na CRPC rozpoczynających leczenie antyandrogenami (n = 10) docetaksel + prednizon (n = 10) lub kabazytaksel + prednizon (n = 14). Pięć chorych ukończyło dwie terapie. Steroidy ekstrahowano z osocza metodą ekstrakcji ciecz-ciecz, a następnie wykonywano profilowanie wieloestrowe metodą chromatografii cieczowej z tandemową spektrometrią mas (LC-MS/MS) ukierunkowane na 16 hormonów steroidowych oraz prednizon, prednizolon i deksametazon. Sekwencjonowanie następnej generacji i RNAseq przeprowadzono na próbkach biopsji guza tych pacjentów uzyskanych na poziomie podstawowym (n = 20).
Wyniki: 11 KT był najobficiej występującym androgenem u chorych na CRPC na poziomie baseline, z medianą stężenia 0,33 nM (0,03-2,39 nM), co stanowiło 65,5% (43-79,1%) puli androgenów całkowitych (TA). Testosteron (0,13 nM; 0,03-0,64 nM) stanowił 23,8% (IQR 15,0-32,3%) puli TA. Leczenie glikokortykoidami zmniejszało stężenie krążących 11 KT o 83,6% (IQR: 38,6-89,3%) i testosteronu o 67,9% (IQR: 38,3%-79,3%) oraz 11-oksygenowanych prekursorów androgenów o >80%. Zaobserwowano różną ekspresję genów w próbkach biopsji guza u pacjentów z wysokim (>mediana) i niskim (<mediana) stężeniem TA. Wysokie stężenia TA na poziomie wyjściowym były związane z dłuższym przeżyciem wolnym od progresji choroby (P < 0,05).
Wnioski: Badanie to zidentyfikowało 11-ketotestosteron, silnego agonistę AR, jako główny krążący androgen u pacjentów z CRPC, a jego obfitość koreluje z ekspresją genów w tkance nowotworowej. Tak więc obfitość androgenów w CRPC była dotychczas niedoceniana, a rutynowe oznaczanie ilościowe samego testosteronu może nie odzwierciedlać dokładnie obfitości TA u pacjentów. Supresja 11 KT i testosteronu została osiągnięta przez leczenie glukokortykoidami, co może tłumaczyć korzystne efekty leczenia glukokortykoidami u chorych na CRPC.