Etiology and Pathogenesis of Necrolytic Migratory Erythema: Review of the Literature

Abstract and Introduction

Kontekst: Rumień wędrujący nekrolityczny (Necrolytic migratory erythema, NME) jest charakterystycznym stanem skóry obserwowanym w obecności glukagonoma trzustki. Obecność NME przy braku guza trzustki została określona mianem zespołu pseudoglukagonoma. W takich przypadkach NME jest powszechnie związane z takimi schorzeniami, jak choroby wątroby, zapalne choroby jelit, zapalenie trzustki, zaburzenia wchłaniania (np. celiakia) i inne nowotwory złośliwe. Istnieje wiele teorii na temat patogenezy NME, które obejmują bezpośrednie działanie glukagonu w indukowaniu nekrolizy skóry, hipoaminoacidemię indukującą niedobór białka naskórka i nekrolizę, odżywczy lub metaboliczny niedobór cynku lub niezbędnych kwasów tłuszczowych, chorobę wątroby, indukcję glukagonu mediatorów zapalenia, substancję wydzielaną z trzustki i innych guzów trzewnych związanych z NME oraz uogólnione zaburzenia wchłaniania.
Cel: Przedstawienie przeglądu piśmiennictwa dotyczącego obrazu klinicznego, etiologii, patogenezy i leczenia NME.
Projekt: Przegląd piśmiennictwa dotyczącego NME występującego u pacjentów zarówno z glukagonoma trzustki, jak i bez niego.
Metody: Dokonaliśmy przeglądu piśmiennictwa w bazie PubMed dotyczącego etiologii i patogenezy NME w celu zidentyfikowania opisów przypadków i przeglądów opublikowanych zarówno w piśmiennictwie internistycznym, jak i dermatologicznym.
Wyniki: Nasz przegląd piśmiennictwa obejmował 17 pierwotnych opisów przypadków i przeglądów piśmiennictwa opublikowanych w literaturze dermatologicznej i internistycznej dotyczących NME u pacjentów zarówno z glukagonoma trzustki, jak i bez niego. Chociaż nie znaleźliśmy wśród badaczy wyraźnej zgody co do powszechnie akceptowanej patogenezy NME, zidentyfikowaliśmy 4 główne kategorie mechanizmów etiologicznych/patogenetycznych dla NME (nadmiar glukagonu, niedobory żywieniowe, mediatory zapalne i choroby wątroby), które były omawiane przez wielu badaczy i potwierdzone zarówno przez dowody kliniczne, jak i naukowe.
Wniosek: Dokładna patogeneza i leczenie NME pozostają źle zdefiniowane pomimo wielu opisów przypadków i badań nad NME w literaturze. Liczne choroby ogólnoustrojowe i niedobory żywieniowe, które okazały się być związane z NME, sugerują wieloczynnikowy model patogenezy choroby. Najbardziej wszechstronny, postulowany mechanizm NME obejmuje połączenie niedoborów cynku, aminokwasów i kwasów tłuszczowych (wynikających z wielu różnych przyczyn, takich jak niedobory żywieniowe, zespoły złego wchłaniania, choroby wątroby, podwyższone stężenie glukagonu i zaburzenia metabolizmu), które przyczyniają się do nasilenia stanu zapalnego w naskórku w odpowiedzi na uraz i do nekrolizy obserwowanej w NME. Znaczenie uzyskania zrozumienia etiologii i patogenezy NME leży w tym, że nie ma powszechnie akceptowanego mechanizmu patogenezy NME, i że jedyną metodą leczenia zgłaszaną w celu ustąpienia wysypki u tych pacjentów jest odpowiednia identyfikacja i leczenie leżącego u podstaw powiązanego stanu ogólnoustrojowego lub niedoboru żywieniowego.

Nekrolityczny rumień wędrujący (NME) został po raz pierwszy opisany przez Beckera i współpracowników w 1942 roku u kobiety z guzem alfa-komórkowym trzustki z podwyższonym stężeniem glukagonu w surowicy i znaczną hipoaminoacidemią. Następnie, w 1966 roku zidentyfikowano hiperglikemiczny potencjał nowotworu i odkryto wysoki poziom glukagonu w obrębie nowotworu. W 1979 roku Mallinson i współpracownicy stworzyli termin zespół glukagonoma, aby opisać ten alfa-komórkowy guz trzustki z charakterystyczną wysypką, NME. Ta charakterystyczna wysypka jest rozpoznawana zarówno klinicznie, jako bolesna, łuszcząca się plama rumieniowa, jak i histologicznie, poprzez parakeratozę z utratą warstwy ziarnistej, martwicę i oddzielenie górnego naskórka z wakuolizacją keratynocytów, dyskeratotycznymi keratynocytami, Pierwotnie opisywane tylko w powiązaniu z glukagonoma, kliniczne i histologiczne cechy NME były również obserwowane w przypadku braku guza trzustki, co zostało opisane jako zespół pseudoglukagonoma. Pseudoglukagonoma jest zwykle obserwowany w połączeniu z zaburzeniami wchłaniania jelitowego (tj. celiakia sprue), marskością wątroby, chorobą zapalną jelit, zapaleniem trzustki i nowotworami złośliwymi (innymi niż trzustka). Co ciekawe, poziom glukagonu u tych pacjentów jest również często podwyższony. W jednym z badań wykazano, że 48% pacjentów z zespołem pseudoglukagonoma ma podwyższony poziom glukagonu w surowicy, wahający się od 247 do 1300 pg/mL, podczas gdy prawidłowy poziom glukagonu w surowicy wynosi od 50 do 150 pg/mL. Jednakże, poziom glukagonu w zespole pseudoglukagonoma nie jest typowo podwyższony w takim samym stopniu, jak ten obserwowany w glukagonoma. Wysypka NME w zespole pseudoglukagonoma jest klinicznie i histologicznie identyczna jak u pacjentów z glukagonoma. Zespół pseudoglukagonoma jest często obserwowany u pacjentów z niedoborami żywieniowymi i/lub chorobami wątroby. W badaniu 21 pacjentów z zespołem pseudoglukagonoma poziom cynku w surowicy był niski u 37%, a wyniki testów czynnościowych wątroby były podwyższone u 38% pacjentów. Tak więc, może istnieć podobne pochodzenie patogenetyczne zmian skórnych w obu zespołach pseudoglucagonoma i glucagonoma w postaci podwyższonego poziomu glukagonu i (lub) niedoboru żywieniowego/zaburzeń wchłaniania.

Cechy kliniczne NME obejmują fale nieregularnego rumienia, w którym rozwija się centralna bańka, która następnie ulega erozji i pokrywa się strupem. Zmiany skórne zwykle zmieniają się i ustępują przez około 10 dni, zaczynając od rumieniowej plamy, która pęka centralnie, ulega erozji, a następnie pokrywa się skorupą i goi się z hiperpigmentacją. Zmiany są zwykle silnie świądowe, z bolesnymi pierścieniowatymi blaszkami, które wykazują zbieganie się, z przewagą miejsc narażonych na większy nacisk i tarcie, tj. krocze, pośladki, pachwiny, podbrzusze i kończyny dolne (patrz ryc. 2 i 3). Zmiany chorobowe są również często rozmieszczone okołostawowo. W NME często stwierdza się również zapalenie kątów żuchwy, zapalenie szkliwa i zapalenie jamy ustnej.

Od 1942 roku na całym świecie opisano w piśmiennictwie mniej niż 200 przypadków NME. Częstość występowania jest jednakowa u kobiet i mężczyzn, a najczęstsza grupa wiekowa to 50-59 lat. U chorych z towarzyszącymi glukagonoma co najmniej 50% guzów w chwili rozpoznania ma charakter przerzutowy. W jednym z badań obejmujących 21 pacjentów z zespołem glukagonoma stwierdzono zgon związany z nowotworem u 9 z 21 pacjentów, średnio po 4,9 roku od rozpoznania. Powiązane cechy kliniczne zespołu glukagonoma obejmują guz alfa-komórkowy trzustki, hiperglukagonemię, nietolerancję glukozy, niedokrwistość normochromową/normocytową, biegunkę, złe samopoczucie, utratę masy ciała, zakrzepicę żylną i cechy neuropsychiatryczne.