DISCUSSION
Fenotypowa ekspresja POChP podlega zarówno wpływom genetycznym, jak i środowiskowym. Jako złożona choroba człowieka, POChP jest heterogenna w prezentacji, ze zmiennym nasileniem i anatomiczną dystrybucją. Jak dotąd jedynym znanym genetycznym czynnikiem ryzyka POChP jest ciężki niedobór α1-antytrypsyny, a badania mają na celu zlokalizowanie innych genetycznych wpływów na tę złożoną chorobę. Z punktu widzenia środowiska, narażenie na dym papierosowy jest uznanym czynnikiem ryzyka. W celu określenia innych czynników genetycznych istotnych dla dziedziczności i ekspresji POChP wyselekcjonowano probantów z ciężką postacią POChP o wczesnym początku. Ta kohorta osób z ciężką POChP o wczesnym początku ma chorobę nieproporcjonalną do wieku i historii palenia tytoniu, co sugeruje obecność podstawowej podatności, która podlega wpływom genetycznym i podlega modyfikacji ekspresji fenotypowej z powodu interakcji gen × środowisko.
Kumulacja rodzinna została wcześniej zgłoszona dla POChP i dla spirometrycznych pomiarów funkcji płuc. Większość wcześniejszych badań koncentrowała się na FEV1 i FEV1/FVC. Obecne badanie krewnych pierwszego stopnia probantów z POChP o wczesnym początku dostarcza dalszych informacji na temat rodzinnej agregacji fenotypów spirometrycznych. Poprzednia analiza fenotypów spirometrycznych w pierwszych 44 rodowodach tej kohorty chorych na POChP o wczesnym początku wykazała, że obecni i byli palacze krewni pierwszego stopnia mieli zmniejszone FEV1 i FEV1/FVC w porównaniu z osobami kontrolnymi w podobnym wieku i z podobnym wywiadem palenia.8 Nie zaobserwowano zwiększonego ryzyka zmniejszenia FEV1 lub FEV1/FVC u niepalących krewnych pierwszego stopnia. Identyfikacja cech fenotypowych, które różnicują osoby niepalące jest ważna, ponieważ może to wskazywać na pośrednie fenotypy POChP, które są pod silną kontrolą genetyczną, a także potencjalnie wskazywać na podatność na rozwój klinicznie istotnej choroby w warunkach odpowiedniego narażenia środowiskowego.
Ta obecna analiza w Boston Early-Onset COPD Study rozszerza poprzednią analizę na miary związane z przepływem FEF25-75 i FEF25-75/FVC i identyfikuje te parametry przepływu jako potencjalne wskaźniki genetycznej podatności na rozwój POChP. Cohen i wsp.17 zasugerowali rodzinną agregację fenotypów związanych z nieprawidłowościami w wymuszonym wydechu, stwierdzając różnice w Vmax u osób niepalących przez całe życie oraz obniżenie wartości Vmax, V50 i V25 związanych z przepływem wśród krewnych pierwszego stopnia, którzy palili.17 Nasze wyniki potencjalnie sugerują dziedziczną nieprawidłowość w rozwoju dróg oddechowych, która może predysponować do podatności na chorobę w późniejszym okresie życia. Ponieważ obniżenie to jest widoczne u osób niepalących i jest większe u palących krewnych pierwszego stopnia, nasze wyniki sugerują zarówno podstawową predyspozycję genetyczną do obniżenia FEF25-75 i FEF25-75/FVC, jak i potencjalną interakcję gen × palenie, która uwydatnia obniżenie FEF25-75 i FEF25-75/FVC. Wyniki te pozostały niezmienne po wykluczeniu osób z niską FEV1, co sugeruje, że obserwacje u osób palących i niepalących nie są napędzane przez osoby, które już mają niską czynność płuc. Nie było zmian w wynikach dotyczących niższych pomiarów spirometrycznych wśród palących krewnych pierwszego stopnia w porównaniu z grupą kontrolną, niezależnie od tego, w jaki sposób palenie było traktowane jako zmienna (aktualne palenie, kiedykolwiek palenie, lata palenia w paczkach). Sugeruje to, że zróżnicowany wpływ aktualnego palenia na stan zapalny w momencie wykonywania spirometrii nie jest wyjaśnieniem naszych wyników. W tym badaniu nie określono ilości ekspozycji na dym tytoniowy w dzieciństwie doświadczanej przez krewnych pierwszego stopnia; ocena ekspozycji na dym tytoniowy w dzieciństwie podlega potencjalnemu błędowi pamięci. Dodanie ekspozycji na dym tytoniowy w dzieciństwie jako zmiennej tak/nie do naszych modeli wieloczynnikowych nie zmieniło wyników wśród osób palących lub niepalących.
Nasza analiza ma kilka ważnych ograniczeń. Kohorta Boston Early-Onset COPD Study jest w przeważającej mierze biała, więc możliwość uogólnienia tych wyników na osoby i rodziny innych ras może być ograniczona. Wskaźnik rekrutacji wśród kontroli był niski; tylko 20 probantów kontrolnych i 83 całkowitych kontroli zostało zrekrutowanych z listów wysłanych do osób, które były wcześniej uczestnikami badań populacyjnych z naszego laboratorium.8 Wielkość grupy kontrolnej jest ważnym czynnikiem przy interpretacji naszych wyników, a większa grupa kontrolna wzmocniłaby interpretację i ogólność naszych wyników. Pomimo potencjalnie zwiększonej zmienności związanej z pomiarami w FEF25-75 i FEF25-75/FVC, fakt, że istniała jakakolwiek różnica między osobami niepalącymi sugeruje, że te fenotypy są ważne do rozważenia w genetycznych badaniach epidemiologicznych, nawet jeśli na bezwzględną wielkość naszych ustaleń może wpływać mała wielkość naszej grupy kontrolnej. Analizy wrażliwości przeprowadzone poprzez usunięcie młodszych osobników sugerują, że nasze wyniki nie są napędzane przez niewielką liczbę młodszych osobników w rodowodach POChP o wczesnym początku. FEF25-75 jest bardziej zmienną miarą niż FEV1, ale ta sama technika i sprzęt spirometryczny zostały użyte do pomiaru tego parametru u wszystkich badanych, co może przyczynić się do zwiększenia dokładności pomiaru tych fenotypów. Wreszcie, nie mamy danych z obserwacji podłużnej, aby ocenić rozwój POChP u krewnych pierwszego stopnia, ani nie mamy korelatów radiograficznych oceniających obecność rozedmy u krewnych pierwszego stopnia lub w grupie kontrolnej. Podłużne badanie i potwierdzenie tych ustaleń w niezależnej kohorcie jest celem przyszłych badań.
Nieprawidłowości w FEF25-75 uznano za dowód na chorobę małych dróg oddechowych,18 chociaż inni badacze sugerują, że ta miara nie dostarcza informacji wykraczających poza FEV1/FVC w celu scharakteryzowania choroby małych dróg oddechowych.19-21 Alternatywnie, zmniejszenie FEF25-75/FVC może odzwierciedlać różnice w elastycznym zwijaniu się płuc lub inne nabyte/dziedziczone nieprawidłowości w funkcjonowaniu dróg oddechowych, zmienność genetycznie zaprogramowanej odpowiedzi na stres oksydacyjny i proteolityczny w płucach lub może być wynikiem dysanapsji dróg oddechowych/miąższu płucnego. FEF25-75/FVC była używana jako miara dysanaptycznego wzrostu płuc, fizjologicznie normalnego, ale nieizotropowego wzrostu płuc, który zachodzi pomiędzy drogami oddechowymi a miąższem płuc. Tager i współpracownicy wykazali, że FEF25-75/FVC jest wysoce skorelowana z wcześniejszymi miarami dysanapsji Meada (mierzonej stosunkiem maksymalnego przepływu przy 50% pojemności życiowej × statyczne ciśnienie odrzutu płuca przy 50% pojemności życiowej).22,23 Dysanaptyczny rozrost płuc może predysponować do rozwoju obturacyjnej choroby płuc24,25 i może również przewidywać nadreaktywność dróg oddechowych.26 Chen i współpracownicy27 zbadali ostatnio, czy dysanaptyczny rozrost płuc ma komponent genetyczny.27. Zbadali oni Vmax50/FVC przy użyciu analizy segregacyjnej i zasugerowali, że dysanaptyczny wzrost dróg oddechowych płuc w stosunku do miąższu jest pod główną kontrolą genów.
Chociaż obecnie nie dysponujemy danymi dotyczącymi obserwacji podłużnej krewnych pierwszego stopnia probantów z POChP o wczesnym początku, aby ocenić rozwój choroby płuc, naszą hipotezą jest, że krewni pierwszego stopnia osób z ciężką chorobą o wczesnym początku, którzy wykazują zmniejszone poziomy spirometrycznych parametrów przepływu, mają zwiększoną podatność na rozwój obturacji przepływu powietrza w późniejszym życiu. Obniżenie wartości FEF25-75 i FEF25-75/FVC u niepalących krewnych pierwszego stopnia sugeruje różnicę fenotypową w stosunku do kontroli populacyjnej. To odkrycie może być związane z podstawową podatnością na rozwój choroby płuc w rodzinach probandów z wczesnym początkiem POChP, ze zwiększonym ryzykiem rozwoju obturacji przepływu powietrza w warunkach interakcji gen × środowisko (palenie). Co ważne, wykazaliśmy istotne szacunki odziedziczalności dla FEF25-75 i FEF25-75/FVC podobne do tych dla FEV1 i FEV1/FVC. Wyniki te sugerują znaczenie uwzględnienia tych dodatkowych pomiarów spirometrycznych jako fenotypów pośrednich w badaniach epidemiologii genetycznej POChP.
Podsumowując, badanie cech spirometrycznych krewnych pierwszego stopnia probantów z ciężką POChP o wczesnym początku niezwiązaną z ciężkim niedoborem α1-antytrypsyny wykazało redukcję FEF25-75 i FEF25-75/FVC u palących i niepalących krewnych pierwszego stopnia, z szacunkami dziedziczności porównywalnymi do FEV1 i FEV1/FVC. Wyniki te sugerują, że czynniki genetyczne mogą mieć znaczenie w określaniu FEF25-75 i FEF25-75/FVC. Ponieważ w naszej kohorcie nie wykazano różnic między osobami niepalącymi dla FEV1 i FEV1/FVC, sugeruje to, że FEF25-75 i FEF25-75/FVC mogą reprezentować efekty genetyczne, które ujawniają się we wczesnym okresie życia i identyfikują cechę podatności na chorobę, która jest wysoce dziedziczna. FEF25-75 i FEF25-75/FVC są ważnymi fenotypami pośrednimi, które należy rozważyć w genetycznych badaniach powiązań i asocjacji POChP.