4.1. Choroby hipofosfatemiczne
Krzywica i osteomalacja charakteryzują się upośledzoną mineralizacją macierzy kostnej. Krzywica rozwija się u dzieci przed zamknięciem płytki wzrostowej. Opóźnienie wzrostu i deformacja kości są dominującymi cechami krzywicy, podczas gdy poważne osłabienie mięśni i ból kości są typowymi objawami osteomalacji u dorosłych. Istnieje wiele przyczyn krzywicy i osteomalacji, takich jak niedobór witaminy D, nieprawidłowy metabolizm witaminy D oraz zaburzenia czynności kanalików nerkowych (tab. 1). Przewlekła hipofosfatemia jest obecna w prawie wszystkich przypadkach krzywicy i osteomalacji, z wyjątkiem hipofosfatemii spowodowanej mutacjami w genie TNALP kodującym tkankową niespecyficzną fosfatazę zasadową. Wiadomo, że istnieje kilka rodzajów krzywicy/osteomalacji hipofosfatemicznej o bardzo podobnych cechach klinicznych. Należą do nich: dziedziczona autosomalnie dominująco i recesywnie hipofosfatemia (ADHR, ARHR), hipofosfatemia sprzężona z chromosomem X (XLH), hipofosfatemia związana z zespołem McCune’a-Albrighta (MAS)/dysplazją włóknistą (FD) oraz hipofosfatemia wywołana nowotworem (TIO). Choroby te charakteryzują się upośledzeniem reabsorpcji fosforanów w kanalikach proksymalnych. Ponadto, hipofosfatemia zwykle powoduje zwiększoną produkcję 1,25(OH)2D w kanalikach proksymalnych i zwiększa stężenie 1,25(OH)2D w surowicy. Jednakże, poziom 1,25(OH)2D w surowicy w tych związanych z FGF23 hipofosfatemicznych krzywicach/osteomalacji pozostaje niski do niskiego normalnego. Dlatego przypuszczano, że nie tylko zaburzona reabsorpcja fosforanów w kanalikach proksymalnych, ale także nieprawidłowy metabolizm witaminy D leżą u podłoża tych chorób hipofosfatemicznych. Jak można się było spodziewać po działaniu FGF23, wykazano, że FGF23 jest ściśle związany z tymi chorobami hipofosfatemicznymi. Oprócz tych chorób, ostatnio doniesiono, że infuzja sacharowanego tlenku żelaza (polimaltoza żelaza) może również prowadzić do nerkowej utraty fosforanów mediowanej przez zwiększony FGF 23 .
4.2. ADHR
ADHR jest rzadką rodzinną hipofosfatemiczną krzywicą/osteomalacją, która nie reaguje na fizjologiczną dawkę natywnej witaminy D. FGF23 został zidentyfikowany jako gen odpowiedzialny za ADHR poprzez pozycyjne klonowanie w 2000 roku. Trzy heterozygotyczne mutacje typu missense wokół miejsca przetwarzania białka FGF23 zostały zidentyfikowane w rodzinach ADHR. Mutacje te zastępują 176Arg lub 179Arg w białku FGF23 innymi aminokwasami niszczącymi motyw R-X-X-R. Dlatego przypuszczano, że te mutacje zapobiegają rozszczepieniu białka FGF23 pomiędzy 179Arg i 180Ser, powodując zwiększenie stężenia pełnowartościowego FGF23. Jednakże, krążeniowe poziomy FGF23 u 42 pacjentów z ADHR nie różniły się istotnie od tych w grupie kontrolnej. Z drugiej strony, poziom FGF23 u pacjentów z ADHR zmienia się w czasie i jest wysoki, gdy wykazują oni hipofosfatemię. Wyniki te wskazują, że poziomy FGF23 nie zawsze są wysokie u pacjentów z ADHR, wskazując, że sama oporność na przetwarzanie białka FGF23 nie wyjaśnia zwiększonej aktywności FGF23 u tych pacjentów. Wcześniej wykazaliśmy, że poziomy FGF23 są niskie u pacjentów z hipofosfatemią spowodowaną przez inne etiologie niż nadmiar FGF23, takie jak zespół Fanconiego i niedobór witaminy D . Dlatego też wysoki poziom FGF23 w obecności hipofosfatemii u pacjentów z ADHR sugeruje raczej, że mechanizmy regulacyjne produkcji FGF23 są u tych pacjentów w jakiś sposób zaburzone. Konieczne są dalsze badania, aby wyjaśnić patogenezę hipofosfatemii u pacjentów z ADHR.
4.3. ARHR
ARHR to również rzadka rodzinna hipofosfatemiczna krzywica/osteomalacja, która podobnie jak ADHR wykazuje oporność na natywną witaminę D. Prawie wszystkie przypadki obserwuje się w rodzinach z małżeństwami spokrewnionymi. Białko macierzy zębiny (DMP)1 zostało zidentyfikowane jako gen odpowiedzialny za ARHR poprzez pozycyjne klonowanie w 2006 roku, a kilka homozygotycznych mutacji w genie DMP1 zostało zidentyfikowanych u pacjentów z ARHR. DMP1 jest białkiem macierzy występującym w osteocytach i odontoblastach i należy do rodziny małych glikoprotein wiążących ligand integrynowy, N-linked (SIBLING) wraz z białkami macierzy w tkankach zwapniałych, takimi jak sialofosfoproteina zębiny (DSPP), sialoproteina wiążąca integrynę (IBSP), fosfoglikoproteina macierzy pozakomórkowej (MEPE) i osteopontyna. Jak wynika z doniesień, homozygotyczny nokaut DMP1 u myszy wykazuje cechy krzywicy hipofosfatemicznej, a poziom FGF23 w surowicy myszy nokautujących DMP1 i pacjentów z ARHR jest wysoki. Ponadto wykazano, że FGF23 ulega obfitej ekspresji w osteocytach myszy DMP1-null. Dlatego też nadmierna produkcja FGF23 w osteocytach wydaje się być przyczyną ARHR. Nadal jednak nie wiadomo, w jaki sposób mutacje w genie DMP1 powodują zwiększoną produkcję FGF23.
4.4. XLH
XLH jest uważana za najczęstszą przyczynę opornej na witaminę D hipofosfatemicznej krzywicy/osteomalacji. Częstość występowania XLH szacuje się na około 1 na 20 000 urodzeń. Gen odpowiedzialny za XLH został zidentyfikowany w 1995 roku i nazwany genem regulującym fosforany z homologią do endopeptydaz na chromosomie X (PHEX). Ekspresję PHEX stwierdza się w osteocytach, osteoblastach i odontoblastach. Chociaż białko PHEX wykazuje homologię do endopeptydaz z pojedynczym regionem błonowym, nie jest jasne, czy PHEX fizjologicznie działa jako endopeptydaza. Mysz Hyp, która ma delecję w 
części genu Phex, jest znana jako model XLH. Kilka wyników sugeruje, że hipofosfatemia u pacjentów z Hyp i XLH jest spowodowana przez jakiś czynnik humoralny. Na przykład, crosstransplantacja nerek u myszy typu dzikiego i Hyp nie zmieniła ich fenotypów. Ponadto przeszczepienie nerki od zdrowego dawcy pacjentowi z XLH nie poprawiło nerkowego marnotrawstwa fosforanów. Wykazano, że poziom FGF23 w surowicy u większości pacjentów z XLH jest powyżej zakresu referencyjnego. Poziom FGF23 w surowicy myszy Hyp jest również podwyższony, a nadmierna produkcja FGF23 jest stwierdzana szczególnie w kościach myszy Hyp. Wyniki te wskazują, że nadekspresja FGF23 w kościach jest odpowiedzialna za hipofosfatemiczną krzywicę/osteomalację u pacjentów z XLH i myszy Hyp. Ponownie, pozostaje do wyjaśnienia, w jaki sposób białko PHEX reguluje syntezę FGF23 w kości.
4.5. MAS/FD
FD jest zmianą kostną, w której jama śródkostna jest zastępowana przez tkanki włókniste, kostne i chrzęstne. FD występuje jako postać monostotyczna (70%-80%) lub polistotyczna (20%-30%). MAS jest zespołem, na który składają się: poliestotyczna dysplazja włóknista, hiperpigmentacja skóry (plamy café-au-lait) i zaburzenia funkcji endokrynologicznych, często obserwowane u kobiet jako przedwczesne dojrzewanie płciowe. Przyczyną MAS jest mozaicyzm somatyczny komórek posiadających mutacje aktywujące w genie białka wiążącego nukleotydy guaninowe, alfa stymulującego 1 (GNAS1). Mutacje te obserwuje się również w tkankach FD bez MAS. U około 50% pacjentów z MAS/FD występuje hipofosfatemiczna krzywica/osteomalacja. Stwierdzono, że produkcja FGF23 występuje w kościach, w tym w regionach FD, a krążeniowe poziomy FGF23 są zwiększone u pacjentów z MAS/FD, którzy wykazują hipofosfatemiczne krzywizny/osteomalację. Nie wykazano jednak, że zwiększony poziom cyklicznego AMP faktycznie zwiększa produkcję FGF23, a mechanizm nadprodukcji FGF23 pozostaje do wyjaśnienia.
4.6. TIO
TIO jest zespołem paranowotworowym zwykle związanym z mezenchymalnymi, wolno rosnącymi guzami. Większość guzów odpowiedzialnych za TIO jest obecnie patologicznie klasyfikowana jako fosfaturyczne guzy mezenchymalne, mieszany wariant łącznotkankowy (PMTMCT). FGF23 został zidentyfikowany jako humoralny czynnik sprawczy dla TIO, który jest dość rzadki w dzieciństwie. Wykazano, że FGF23 ulega obfitej ekspresji w guzach powodujących TIO. Krążące poziomy FGF23 są podwyższone praktycznie u wszystkich pacjentów z TIO. Chirurgiczne usunięcie odpowiedzialnych guzów powoduje normalizację poziomu FGF23 i leczy tę chorobę.