Administracja i dawkowanie.
Flucytozyna jest zwykle podawana doustnie w dawce 100 mg/kg/dobę w czterech dawkach podzielonych. Pacjenci, u których stężenie kreatyniny w surowicy jest większe lub równe 1,7 mg/dl, zwykle wymagają zmniejszenia dawki. W przybliżeniu, całkowita dawka dobowa powinna być zmniejszona do 75 mg/kg, przy klirensie kreatyniny 26-50 mL/min i do 37 mg/kg, gdy klirens kreatyniny wynosi 13-25 mL/min.59 Idealnie, stężenie leku we krwi powinno być mierzone u pacjentów z azotemią 2 godziny po ostatniej dawce i bezpośrednio przed następną dawką. Przez długi czas uważano, że docelowy zakres stężenia leku we krwi wynosi od 20 do 100 µg/ml, chociaż ostatnie prace farmakodynamiczne sugerują, że stężenia od 10 do 50 µg/ml byłyby odpowiednie.60,61 Pacjenci wymagający hemodializy mogą otrzymać pojedynczą dawkę 37,5 mg/kg mc. po hemodializie. Dalsze dawki są dostosowywane do poziomu we krwi. Do oznaczania flucytozyny, nawet w obecności amfoterycyny B, dostępne są wiarygodne metody biologiczne,62 enzymatyczne,63 i fizyczne64.
Flucytozyna podawana samodzielnie pacjentom z prawidłową czynnością nerek, układu krwiotwórczego i pokarmowego wiąże się z bardzo rzadkimi działaniami niepożądanymi, w tym wysypką, biegunką i u około 5% zaburzeniami czynności wątroby. W obecności azotemii – takiej jak ta spowodowana jednoczesnym stosowaniem amfoterycyny B – mogą pojawić się białaczka, małopłytkowość i zapalenie jelit, które mogą być śmiertelne. Wydaje się, że powikłania te występują znacznie częściej u pacjentów, u których stężenie flucytozyny we krwi osiąga, a zwłaszcza przekracza, 100 do 125 µg/ml.59 U pacjentów otrzymujących flucytozynę, u których czynność nerek ulega zmianie, stężenie flucytozyny w surowicy powinno być oznaczane nie częściej niż dwa razy w tygodniu, a liczba leukocytów, liczba płytek krwi, fosfataza alkaliczna i aminotransferazy powinny być oznaczane z podobną częstością. U pacjentów, u których nagle wystąpiły luźne stolce lub tępy ból brzucha, lub u których występują laboratoryjne dowody wskazujące na toksyczność flucytozyny, należy oznaczyć stężenie flucytozyny we krwi i rozważyć wstrzymanie leczenia lekiem do czasu wyjaśnienia sytuacji. Pacjenci z toksycznym działaniem flucytozyny na szpik kostny i przewód pokarmowy często tolerują lek w zmniejszonej dawce. Pacjenci z wysypką lub hepatotoksycznością nie byli ponownie włączani do leczenia. Rzadko zgłaszano wymioty, perforację jelit, dezorientację, halucynacje, ból głowy, uspokojenie i euforię. Flucytozyna jest teratogenna u szczurów i jest przeciwwskazana w ciąży.
Konwersja flucytozyny do 5-fluorouracylu w organizmie ludzkim zachodzi w wystarczającym stopniu, aby stanowić możliwe wyjaśnienie toksyczności dla szpiku kostnego i przewodu pokarmowego.65 Prawdopodobnie lek jest wydzielany do jelit, gdzie flucytozyna ulega deaminacji przez bakterie jelitowe i jest ponownie wchłaniana jako 5-fluorouracil.66
Flucytozyna ma korzystne działanie u pacjentów z kryptokokozą,67 kandydozą i chromoblastomikozą. Nie jest ona lekiem z wyboru w każdym zakażeniu, ponieważ (1) jej skuteczność kliniczna w dwóch pierwszych grzybicach jest mniejsza niż amfoterycyny B, (2) pierwotna oporność na lek nie jest rzadka w zakażeniach Candida i (3) wtórna oporność na lek jest częsta w kryptokokozie i chromoblastomikozie.
Flucytozyna i amfoterycyna B są co najmniej addytywne w swoim działaniu in vitro i u myszy eksperymentalnie zakażonych wrażliwymi izolatami Candida i Cryptococcus. Flucytozyna pozwalała na zastosowanie mniejszej dawki amfoterycyny B w celu uzyskania tego samego efektu terapeutycznego, a amfoterycyna B zapobiegała pojawieniu się wtórnej oporności na leki. Te same zalety potwierdzono w dwóch dużych wieloośrodkowych badaniach kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych przeprowadzonych w erze przed HIV.68 Obecne zalecenie, aby flucytozynę dodawać w ciągu pierwszych 2 tygodni dożylnej terapii amfoterycyną B u pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności (AIDS) i kryptokokowym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych69 , oparto początkowo na tych danych oraz analizie retrospektywnej.70. Następnie w czteroramiennym randomizowanym badaniu z udziałem 64 pacjentów wykazano, że połączenie deoksycholanu amfoterycyny B, 0,7 mg/kg/dobę, z flucytozyną, 100 mg/kg/dobę, powodowało szybszą sterylizację płynu mózgowo-rdzeniowego niż sama amfoterycyna B lub w połączeniu z flukonazolem, ale nie wykazano poprawy śmiertelności.71 Dane obserwacyjne z doświadczenia obejmującego 208 pacjentów również wykazały najmniejszy odsetek niepowodzeń w przypadku tego połączenia.72 Doświadczenie w leczeniu kandydozy pozostaje ograniczone.73 Wreszcie, wyniki dotyczące Aspergillus są sprzeczne, przy czym nigdy nie wykazano, aby połączenie było lepsze niż optymalna dawka samej amfoterycyny B.74,75
Flucytozyna jest trudniejsza do stosowania u pacjentów ze zmniejszoną rezerwą szpiku kostnego. Leukopenia i biegunka są trudne do opanowania u pacjentów z AIDS, podobnie jak leukopenia i trombocytopenia u pacjentów po przeszczepie szpiku kostnego lub pacjentów z białaczką lub innymi nowotworami hematologicznymi. Flucytozyna podawana doustnie może nie być wiarygodna u pacjentów, którzy są zdezorientowani lub wymiotują. Flucytozyna dożylna nie jest już dostępna w Stanach Zjednoczonych, ale jest stosowana w takiej samej dawce jak preparat w kapsułkach. Częstość występowania biegunki lub leukopenii nie jest mniejsza w przypadku podawania dożylnego.
Oporność na flucytozynę występowała, aczkolwiek rzadko, podczas leczenia skojarzonego. Stosowanie połączenia u takich pacjentów wiąże się z ryzykiem toksyczności bez dowodów na to, że flucytozyna zwiększa efekt terapeutyczny. W każdym przypadku, gdy flucytozyna jest stosowana w leczeniu pacjenta, który wcześniej otrzymywał ten lek, należy zbadać wrażliwość izolatu. W większości laboratoriów MIC równe 20 µg/mL lub mniejsze jest uznawane za wrażliwe.
.