Abstract
Autoimmunologiczna choroba tarczycy związana z terapią interferonową może manifestować się jako destrukcyjne zapalenie tarczycy, nadczynność tarczycy Gravesa i autoimmunologiczna (często subkliniczna) niedoczynność tarczycy, przy czym ta ostatnia utrzymuje się u wielu pacjentów. Istnieją przerażające doniesienia o jednym pacjencie, u którego wystąpiła skrajna postać autoimmunologicznej choroby tarczycy, aktywowana immunomodulacyjnym działaniem interferonu. 60-letni mężczyzna otrzymał 48-tygodniową terapię pegylowanym interferonem i rybawiryną z powodu przewlekłego HCV. Po sześciu miesiącach leczenia zgłosił zmęczenie, przyrost masy ciała i spowolnienie procesów poznawczych. Stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy wynosiło 58,8 mIU/L, fT4 11,1 pmol/L, a fT3 4,2 pmol/L, przy podwyższonym poziomie przeciwciał anty-TPO (983 IU/mL ) i anty-TG (733 U/mL ). Po rozpoczęciu leczenia tyroksyną uzyskano poprawę stanu klinicznego i biochemicznego, ale 14 miesięcy później wystąpiły objawy nadczynności tarczycy z utratą masy ciała i drżeniem. TSH w surowicy wynosiło <0,02 mIU/L, fT4 54,3 pmol/L, a fT3 20,2 pmol/L, z podwyższonym poziomem receptora TSH (TRAb, 4,0 U/L ), przeciwciał anty-TPO (1,163 IU/mL) i anty-TG (114 U/mL). Badanie technetem potwierdziło chorobę Gravesa-Basedowa z obustronnym, rozsianym, zwiększonym wychwytem znacznika (5,9%). Pacjentka rozpoczęła terapię karbimazolem przez 6 miesięcy. Leczenie zakończono po uzyskaniu samoistnej remisji klinicznej i biochemicznej (TSH 3,84 mIU/L, fT4 17pmol/L, fT3 4,5 pmol/L i TRAb <1 U/L). Rodzi to potrzebę ścisłego monitorowania czynności tarczycy u pacjentów zarówno w trakcie, jak i po zakończeniu leczenia interferonem.
1. Tło
Około 3% światowej populacji, czyli 180 milionów ludzi, jest zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV), a 38-76% będzie miało co najmniej jedną manifestację pozawątrobową. W dużej kohorcie dorosłych Amerykanów zakażonych HCV, u niewielkiego, ale znaczącego odsetka rozwinie się klinicznie istotna autoimmunologiczna choroba tarczycy (AITD) (skorygowany HR 1,13), co czyni AITD najczęstszą endokrynopatią u pacjentów zakażonych HCV .
Od dawna wiadomo, że egzogenna ekspozycja na terapie oparte na interferonie (IFN-) może powodować AITD. IFN- są rodziną białek cytokinowych produkowanych przez białe krwinki, fibroblasty i komórki adaptacyjnego układu odpornościowego. Zgodnie ze swoją nazwą zakłócają one m.in. replikację wirusów. Istnieją trzy główne grupy IFN, a mianowicie: alfa (α), beta (β) i gamma (γ). Interferon-α jest powszechnie stosowany ze względu na jego kliniczną zdolność do zmiany odpowiedzi immunologicznej w różnych stanach chorobowych, takich jak HCV i stwardnienie rozsiane. Przed pojawieniem się bezpośrednio działających leków przeciwwirusowych (DAAs), połączenie pegylowanego IFN-α i rybawiryny pozostało złotym standardem w leczeniu pacjentów z przewlekłym zakażeniem HCV; jednak w wielu częściach świata (w tym w Australii) terapie oparte na IFN-α są nadal stosowane. Zgłaszano liczne doniesienia o AITD u pacjentów z HCV w trakcie obecnego lub po zakończeniu leczenia opartego na IFN . Dane z trzech badań przeprowadzonych na 421 pacjentach, którzy przed rozpoczęciem terapii IFN-α mieli ujemne przeciwciała, wykazały dodatni wynik anty-TPO u 9,5%, a u ponad połowy (58%) z tych pacjentów rozwinęła się jawna AITD. Ogólnie, łącząc częstość występowania z sześciu badań, AITD wydaje się dotyczyć od 2,7 do 10%, lub średnio 6%, pacjentów leczonych IFN-α.
Niedoczynność tarczycy jest dominującą formą zaburzeń czynności tarczycy, ale badania różnią się co do częstości jej występowania, od 66 do 97% przypadków. Ponadto u ponad 87% pacjentów z niedoczynnością tarczycy stwierdza się również obecność przeciwciał anty-TPO, co świadczy o tym, że jest to proces autoimmunologiczny. Co ważne, autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy może utrzymywać się u 56 do 59% pacjentów. Częstość występowania nadczynności tarczycy również różni się w poszczególnych badaniach, przy czym około 25% do 60% cierpi z powodu przejściowej tyreotoksykozy, a pozostali mają scyntygraficzne i/lub biochemiczne dowody nadczynności tarczycy Gravesa-Basedowa, z których wielu wymagało leczenia. W przeciwieństwie do tego, w dużym badaniu 869 pacjentów z HCV otrzymujących IFN-α odnotowano dwufazowe zapalenie tarczycy odpowiedzialne za większość przypadków AITD (58%) .
Z pewnymi wyjątkami, istnieje bardzo niewiele opisów przypadków zgłaszających skrajne przypadki AITD u jednego pacjenta w związku z leczeniem IFN-α . Koncepcja „huśtającej się tarczycy” została zilustrowana w dwóch ostatnich przypadkach, w których charakterystyczny dwufazowy wzór zapalenia tarczycy, początkowa TRAb-ujemna tyreotoksykoza z późniejszym rozwojem klinicznej i biochemicznej niedoczynności tarczycy, a następnie biochemiczne i scyntygraficzne dowody nadczynności tarczycy Gravesa. Dotychczas niewiele jest doniesień dokumentujących rozwój początkowej klinicznej i biochemicznej niedoczynności tarczycy związanej z wysokim mianem anty-TPO z następowym rozwojem choroby Gravesa-Basedowa u jednego pacjenta, co ilustruje nowy wzorzec kliniczny AITD. Przypadek ten podkreśla również znaczenie zrozumienia mechanizmu patofizjologicznego leżącego u podstaw nieprzewidywalnego przebiegu choroby autoimmunologicznej związanej z IFN-α, jak omówiono poniżej.
2. Prezentacja przypadku
60-letni mężczyzna pochodzący z Chin, bez wcześniejszej historii choroby tarczycy lub choroby autoimmunologicznej, otrzymał standardowy kurs 48-tygodniowej terapii pegylowanym IFN-α i rybawiryną z powodu przewlekłego HCV (genotyp 1b), uzyskując trwałą odpowiedź wirusologiczną. Miał skompensowaną przewlekłą chorobę wątroby z marskością (Child-Pugh A) bez innych powikłań i bez innych zgłaszanych problemów medycznych. Zaprzeczył wcześniejszemu stosowaniu amiodaronu, litu, leków lub suplementów zawierających jod lub ekspozycji na kontrast. Był osobą niepalącą i nie pił alkoholu. Sześć miesięcy po rozpoczęciu leczenia zgłosił zmęczenie, przyrost masy ciała o 3 kg i spowolnienie procesów poznawczych podczas rutynowej wizyty klinicznej. Zaprzeczał zmianom w wyglądzie skóry, włosów i nawyków jelitowych. W badaniu przedmiotowym jego parametry życiowe były prawidłowe. Jego waga wynosiła 78 kg, a wskaźnik masy ciała (BMI) 26,8 kg/m2. Nie stwierdzono wola, nie było obrzęków, dermopatii, oftalmopatii ani limfadenopatii. Badanie serca, układu oddechowego i przewodu pokarmowego było prawidłowe, a w szczególności nie stwierdzono cech przewlekłej choroby wątroby. Obwodowe badanie neurologiczne, w tym odruchy, było prawidłowe.
Biochemia surowicy, w tym elektrolity, czynność nerek i pełna morfologia krwi były w granicach normy, bez biochemicznych lub serologicznych dowodów zdekompensowanej choroby wątroby. Alfa-fetoproteina (AFP) była w normie na poziomie 3,5 kIU/L . Przed leczeniem ilościowe RNA HCV wynosiło >3,000,000 IU/mL i było niewykrywalne 6 miesięcy po rozpoczęciu leczenia. Ostatnie badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej wykazało radiologicznie prawidłową wątrobę, bez objawów nadciśnienia wrotnego lub zmian wątrobowych. Przed rozpoczęciem leczenia stężenie hormonu tyreotropowego (TSH) w surowicy wynosiło 1,65 mIU/L, a stężenie wolnego T4 (fT4) było prawidłowe i wynosiło 14,5 pmol/L. TSH w czasie przeglądu (tj. 6 miesięcy później) wynosiło 58,8 mIU/L, wolne T4 – 11,1 pmol/L, a wolne T3 – 4,2 pmol/L (ryc. 1(a)). Przeciwciała anty-TPO (983 IU/mL, norma <35) i anty-TG (733 U/mL, norma <80) były podwyższone (Figura 1(b)).
(a)
(b)
(a)
(b)
Biorąc pod uwagę objawy i biochemiczne dowody autoimmunologicznej niedoczynności tarczycy, u pacjenta rozpoczęto standardową terapię zastępczą tyroksyną dla dorosłych w dawce 100 mcg na dobę. Objawy uległy poprawie i nastąpiło pełne kliniczne i biochemiczne ustąpienie niedoczynności tarczycy. Czternaście miesięcy później chory zgłosił się ponownie z objawami nadczynności tarczycy z utratą masy ciała, drżeniem i kołataniem serca. Stracił na wadze 5 kg. W czasie badania kontrolnego stężenie TSH w surowicy było obniżone do <0,02 mIU/L, a fT4 podwyższone do 54,3 pmol/L, fT3 do 20,2 pmol/L, TRAb podwyższone do 4,0 U/L (norma <1,0), z przeciwciałami anty-TPO (1 163 IU/ml) i anty-TG (114 U/ml). Skan technetu ujawnił obustronny rozproszony zwiększony wychwyt znacznika (5,9%, normalny 0,5-3,5%), zgodny z chorobą Gravesa (ryc. 2).
Pacjentowi odstawiono tyroksynę i włączono leczenie przeciwtarczycowe karbimazolem w dawce 5 mg TDS. Po 6 miesiącach od zaprzestania leczenia uzyskano samoistną remisję kliniczną i biochemiczną. TSH w surowicy wynosiło 3,84 mIU/L, fT4 17 pmol/L, fT3 4,5 pmol/L, ale utrzymywało się podwyższone stężenie anty-TPO 383 IU/mL. Anty-TG 23 U/mL i TRAb < 1 U/L były prawidłowe. W chwili pisania tego artykułu pacjent pozostawał klinicznie i biochemicznie w stanie eutyreozy.
3. Dyskusja
Rozwój niedoczynności tarczycy z następową chorobą Gravesa-Basedowa stanowi rzadki i nowy wzór kliniczny AITD po terapii IFN-α. Chociaż AITD związana z IFN-α jest opisywana od ponad 30 lat, mechanizmy immunologiczne zostały wyjaśnione dopiero niedawno. Ma to znaczenie kliniczne w wielu częściach świata, w tym w Australii, gdzie terapie oparte na IFN-α są nadal stosowane w leczeniu przewlekłego zakażenia HCV. Na przykład, chociaż DAAs stają się standardem opieki na całym świecie, leczenie genotypu 1 HCV (54% zdiagnozowanych przypadków w populacji australijskiej) polega na cotygodniowych iniekcjach pegylowanego IFN, podawaniu dwa razy dziennie tabletek rybawiryny i raz dziennie tabletek simepreviru (Olysio). W przypadku genotypu 3 (37% populacji) podstawową terapią jest połączenie cotygodniowych iniekcji pegylowanego IFN i codziennych tabletek rybawiryny przez okres 26 tygodni. Tak więc IFN-α jest nadal stosowany w całym kraju i w wielu częściach świata, co sprawia, że działania niepożądane terapii IFN-α są istotne dla hepatologów, endokrynologów i lekarzy podstawowej opieki zdrowotnej.
U pacjentów z przewlekłym HCV bez wcześniejszego leczenia IFN-α występuje już modulacja układu odpornościowego. W szczególności odpowiedź cytotoksyczna limfocytów T CD4 jest pobudzana przez wysoki poziom krążącego interferonu-γ (IFN-γ) i interleukiny-2 (IL-2). Kiedy podawany jest egzogenny IFN-α, cytotoksyczna aktywacja limfocytów CD4 T jest dalej wzmacniana, głównie przez szlak pośredniczący Th1, i oddziałuje z nieprawidłowo wyrażonym antygenem powierzchniowym głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy I na tyreocytach. Efektem końcowym jest apoptoza i zniszczenie tyreocytów oraz pęcherzyków tarczycy. Egzogenny IFN-α może również wpływać na przełączenie na szlak Th2, co może skutkować powstawaniem autoprzeciwciał (np. anty-TPO, anty-TG), a w konsekwencji tyreotoksykozą, spowodowaną pęknięciem pęcherzyków tarczycowych i uwolnieniem zmagazynowanych hormonów tarczycy do krążenia. Potwierdzeniem zapalenia tarczycy jest niski wychwyt nadtechnecjanu i dodatnie miano autoprzeciwciał tarczycowych. W tym przypadku przeciwwskazane jest stosowanie tionamidów ze względu na prawdopodobieństwo nasilenia zaburzeń czynności tarczycy, a kortykosteroidy są nieskuteczne. Po wyczerpaniu się rezerwy hormonów tarczycy może dojść do niedoczynności tarczycy, a następnie do jej ustąpienia, choć u wielu pacjentów niedoczynność pozostanie. Co ciekawe, u naszego pacjenta po początkowej niedoczynności tarczycy rozwinęła się nadczynność tarczycy o podłożu autoimmunologicznym, zgodna z chorobą Gravesa-Basedowa, z dodatnim mianem przeciwciał TRAb, toksycznością T3 i potwierdzającą scyntygrafią. Fakt, że choroba Gravesa-Basedowa, która jest uważana za spowodowaną przez Th2 pośredniczącą produkcję stymulujących TRAb, występuje znacznie rzadziej u pacjentów leczonych IFN-α, sugeruje, że IFN-α preferencyjnie aktywuje odporność Th1, co z kolei prowadzi do większej częstości destrukcyjnego zapalenia tarczycy obserwowanego u tych pacjentów. Jest to zgodne z wcześniejszymi doniesieniami, że IFN-α może mieć supresyjny wpływ na odporność Th2 i wspiera wyniki kilku badań, które ilustrują, że dominującą formą AITD u pacjentów leczonych IFN-α jest rzeczywiście autoimmunologiczna niedoczynność tarczycy .
Nie wiadomo, dlaczego choroba Gravesa-Basedowa rozwija się później, nawet po zaprzestaniu stosowania IFN-α. Zaproponowano, że u osoby genetycznie podatnej dochodzi do dalszej modulacji układu odpornościowego poprzez mechanizm Th2, co skutkuje produkcją immunoglobuliny stymulującej TSH (TSI). W przeciwieństwie do niedoczynności tarczycy lub dwufazowego zapalenia tarczycy, choroba Gravesa-Basedowa może rozwinąć się znacznie później po leczeniu, tak jak u omawianej pacjentki, u której wystąpiła tyreotoksykoza 9 miesięcy po zakończeniu leczenia IFN-α. Ogólnie rzecz biorąc, AITD wywołana przez IFN-α może wystąpić od 4 tygodni do 23 miesięcy, z medianą 17 tygodni po rozpoczęciu leczenia IFN-α. W jednym z badań nie wykazano jednak różnic w odniesieniu do typu AITD, który się rozwinął i początku choroby. Ponadto, w małym badaniu z udziałem 94 pacjentów nie stwierdzono zależności między AITD u pacjentów leczonych IFN-α a parametrami wirusologicznymi HCV przed leczeniem, genotypem HCV, całkowitą dawką pegylowanego IFN-α lub rybawiryny, stosowaniem niepegylowanego IFN-α lub wynikiem wirusologicznym.
Do czynników ryzyka związanych z AITD w trakcie leczenia HCV IFN-α należą płeć żeńska (RR 4,4) oraz obecność przeciwciał anty-TPO przed leczeniem (RR 3,9); jednakże samo leczenie IFN-α było związane z rozwojem de novo przeciwciał anty-TPO. Bycie kobietą i wyższe wstępne TSH były silnie związane z dwufazowym zapaleniem tarczycy, podczas gdy azjatyckie pochodzenie etniczne i bycie aktualnym palaczem zmniejszały to ryzyko. Prawdopodobnie wstępna ocena czynności tarczycy może być wykorzystana do przewidywania osób, u których rozwinie się AITD, ale bez wątpienia jest wskazana u wszystkich pacjentów, którzy mają rozpocząć terapię IFN-α. Chociaż nie ma jednoznacznych wytycznych, sugeruje się, aby badania czynności tarczycy wykonywać co miesiąc i po 6 miesiącach od zakończenia terapii IFN-α. Biorąc pod uwagę opisywany przypadek, można sugerować, aby badania czynności tarczycy były oceniane przez dłuższy okres czasu, do 2 lat po zakończeniu terapii IFN-α. Ostatecznie, nadzór po terapii powinien być zindywidualizowany w oparciu o objawy występujące u pacjenta, historię chorób tarczycy w rodzinie oraz obecność przeciwciał przeciwtarczycowych.
Zgoda
Zgoda pacjenta została uzyskana przed złożeniem tego opisu przypadku.
Konflikt interesów
Nie ma konfliktu interesów do zgłoszenia.
Wkład autorów
R. H. Bishay był zaangażowany w opiekę nad pacjentem, przygotował pracę i zebrał dane pacjenta oraz zgodę. R. C. Y. Chen był zaangażowany w opiekę nad pacjentem w roli nadzorcy i pomagał w redagowaniu pracy.
.