Hepatic veno-occlusive disease–liver toxicity syndrome after bone marrow transplantation

Hepatic veno-occlusive disease (VOD) is the most common life threatening complication of preparative-regimen-related toxicity for bone marrow transplantation (BMT). Częstość występowania VOD jest bardzo zróżnicowana, od 1-2% w ośrodkach wykonujących BMT u dzieci z powodu talasemii do ponad 50% w niektórych ośrodkach wykonujących BMT z powodu nowotworów hematologicznych. Termin zespół toksyczności wątrobowej jest definicją kliniczno-patologiczną, która obejmuje zakres zmian histopatologicznych w obrębie naczyń wątrobowych i otaczających je zatok oraz hepatocytów. Te nieprawidłowości histologiczne są statystycznie związane z zespołem klinicznym żółtaczki, wodobrzusza i bolesnej hepatomegalii, rozwijającym się we wczesnym okresie po przeszczepie. Nowszymi metodami, które mogą wspomóc dokładność oceny, są przezżylna biopsja wątroby wraz z określeniem gradientu między zaklinowanym i wolnym ciśnieniem w żyłach wątrobowych oraz pomiar składników krzepnięcia krwi, zwłaszcza stężenia białka C. Analiza klinicznych czynników ryzyka VOD jest utrudniona przez brak jasnej hierarchii ryzyka przy porównywaniu heterogennych populacji chorych, metody doboru chorych i doboru kontroli oraz jedno- lub wielowariantowość analizy. Prospektywne analizy wieloczynnikowe wskazują, że ryzyko rozwoju toksyczności wątrobowej jest niezależnie skorelowane z intensywnością leczenia kondycjonującego, wirusowym zapaleniem wątroby przed przeszczepem, stosowaniem leczenia przeciwbakteryjnego z użyciem acyklowiru, amfoterycyny lub wankomycyny (odzwierciedlającego gorączkę) oraz niedopasowanymi lub niespokrewnionymi allogenicznymi przeszczepami szpiku. Te analizy oraz dane morfologiczne i biochemiczne potwierdzają hipotezę, że VOD jest spowodowana cytoredukcyjnym uszkodzeniem hepatocytów i śródbłonka w strefie trzeciej akinusa wątroby, a z kolei jest silnie uzależniona od czynników, które indukują uwalnianie czynnika martwicy nowotworów alfa (TNF-alfa), co prowadzi do zwiększenia lub aktywacji krzepnięcia z niedrożnością zatok i żył wątrobowych. Pomiary farmakokinetyczne busulfanu jako środka kondycjonującego wykazują związek między wysokim stężeniem busulfanu w stanie stacjonarnym a toksycznością wątroby i sugerują, że bezpieczniejsze i (lub) bardziej skuteczne stężenia busulfanu w osoczu można uzyskać poprzez indywidualne dostosowanie dawki i zmianę schematu podawania. Leczenie zachowawcze ciężkiej postaci VOD, w tym zastosowanie przetoki otrzewnowo-opłucnowej w celu zmniejszenia wodobrzusza, jest niezadowalające. Wyniki badań profilaktycznych mających na celu zapobieganie VOD za pomocą heparyny lub prostaglandyny E1 wskazują na znaczne różnice w toksyczności i skuteczności. Zastosowanie blokera TNF-alfa, pentoksyfiliny, również okazało się obiecujące w zmniejszaniu VOD. Model statystyczny, który przewiduje, że pacjenci mogą mieć niekorzystny wynik VOD, został wykorzystany do selekcji pacjentów przed chorobą do obiecujących nowych metod terapeutycznych, takich jak rekombinowany tkankowy aktywator plazminogenu.