Injectafer (Ferric Carboxymaltose Injection) Receives FDA Approval for the Treatment of Iron-Deficiency Anemia

Niedokrwistość z niedoboru żelaza jest najczęstszą formą niedokrwistości.1 Żelazo odgrywa kluczową rolę w produkcji hemoglobiny (Hb) w czerwonych krwinkach, co umożliwia czerwonym krwinkom skuteczne przenoszenie tlenu do tkanek organizmu.1,2 Niedokrwistość wynikająca z niedoboru żelaza może powodować zmęczenie, osłabienie i duszności.2 Nieleczona niedokrwistość z niedoboru żelaza może stać się poważna i może prowadzić do problemów z sercem, w tym szybkiego lub nieregularnego bicia serca, co w konsekwencji może prowadzić do powiększenia serca lub niewydolności serca.2Nawet jeśli przyczyna niedoboru żelaza może być zidentyfikowana i leczona, generalnie konieczne jest leczenie pacjenta żelazem leczniczym, dopóki niedobór nie zostanie skorygowany, a poziom żelaza w organizmie nie zostanie przywrócony.3 Terapie obejmują doustną terapię żelazem i dożylną (IV) terapię żelazem. Dożylna terapia żelazem może być wymagana w leczeniu niedokrwistości z niedoboru żelaza u pacjentów z ciężkim niedoborem żelaza lub przewlekłą utratą krwi, u tych, którzy nie tolerują doustnego żelaza, u tych, którzy nie wchłaniają dobrze żelaza, u pacjentów z niewydolnością nerek (szczególnie u pacjentów dializowanych) lub u tych, którzy otrzymują uzupełniającą erytropoetynę.3,4
W Stanach Zjednoczonych ponad 26 milionów ludzi cierpi na przewlekłą chorobę nerek (CKD).5 Niedokrwistość jest powszechna u pacjentów z CKD, a niedobór żelaza jest najczęstszą przyczyną niedokrwistości u tych pacjentów.6 U pacjentów z CKD niedokrwistość wiąże się ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością,7 obniżeniem jakości życia związanej ze zdrowiem oraz znacznymi kosztami opieki zdrowotnej8 (tab. 1).

Żelazo dożylne jest dostępne w wielu preparatach, w tym dekstran żelaza (preparaty o dużej i małej masie cząsteczkowej), sacharoza żelaza, glukonian żelaza, ferumoksytol i karboksymaltoza żelaza.9,10 Wykazano, że dożylna terapia żelazem zwiększa stężenie Hb i uzupełnia zapasy żelaza.11 Jako uzupełnienie terapii środkami stymulującymi erytropoezę (ESA), dożylna terapia żelazem stała się podstawą optymalizacji stężenia Hb i zmniejszenia zapotrzebowania na ESA.9 Wykazano, że dożylna suplementacja żelaza zmniejsza zużycie ESA o 19% do 70%.12
Analiza ekonomiczna beneficjentów Medicare z CKD w stadium 3 lub 4 i niedokrwistością wykazała, że pacjenci, którzy nie byli leczeni dożylnym podawaniem żelaza lub ESA, mieli znacząco wyższe wskaźniki hospitalizacji, przyjęć do ośrodków opieki długoterminowej i śmiertelności niż pacjenci, którzy byli leczeni dożylnym podawaniem żelaza lub ESA.8 Ponadto całkowite koszty opieki zdrowotnej były wyższe w przypadku pacjentów, którzy nie otrzymali dożylnego podawania żelaza lub ESA.8 W roku następującym po kwartale wskaźnikowym pacjenci z CKD i niedokrwistością, którzy nie otrzymali dożylnego podawania żelaza lub ESA w kwartale wskaźnikowym, ponieśli znacznie wyższe koszty opieki zdrowotnej z wszystkich przyczyn.
W tym badaniu, średni roczny zwrot kosztów Medicare wynosił 42 353 USD (odchylenie standardowe , 52 887 USD) na pacjenta, który nie otrzymał dożylnego żelaza lub ESA w porównaniu z 34 152 USD (SD, 30 506 USD) dla pacjentów, którzy otrzymali dożylne żelazo i ESA; 28 654 USD (SD, 32 068 USD) dla pacjentów, którzy otrzymali dożylne żelazo bez ESA; i 38 172 USD (SD, 35 591 USD) dla pacjentów, którzy otrzymali ESA bez dożylnego żelaza.8 Chociaż terapia doustnym żelazem nie była mierzalna w bazie danych badania, wnioski z tej analizy sugerują, że terapie niedokrwistości mogą być niedostatecznie wykorzystywane u pacjentów z CKD i niedokrwistością.8
Injectafer a New, Nondextran IV Iron Therapy for Iron-Deficiency Anemia
W lipcu 2013 r. iniekcja karboksymaltozy żelazowej (Injectafer; American Regent) została zatwierdzona przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do leczenia niedokrwistości z niedoboru żelaza u dorosłych pacjentów z niezadowalającą odpowiedzią na żelazo doustne lub nietolerujących żelaza doustnego oraz u dorosłych pacjentów, u których CKD nie jest zależna od dializy.10,13Mechanizm działania
Karboksymaltoza żelazowa jest koloidalnym wodorotlenkiem żelaza (III) w kompleksie z karboksymaltozą, polimerem węglowodanowym, który uwalnia żelazo.13
Dawkowanie
Karboksymaltoza żelazowa jest dostępna w postaci fiolki jednorazowego użytku o pojemności 750 mg żelaza/15 ml. W przypadku pacjentów ważących 50 kg (110 lb) lub więcej, karboksymaltozę żelazową podaje się w 2 dawkach, oddzielonych od siebie o co najmniej 7 dni. Każda dawka jest podawana w ilości 750 mg, co daje całkowitą dawkę kumulacyjną 1500 mg żelaza na kurs. U pacjentów o masie ciała mniejszej niż 50 kg (110 funtów) karboksymaltozę żelaza podaje się w 2 dawkach, w odstępie co najmniej 7 dni; każdą dawkę podaje się w dawce 15 mg na kilogram masy ciała.13
Terapię karboksymaltozą żelaza można powtórzyć w przypadku nawrotu niedokrwistości z niedoboru żelaza.13Badanie 1: Niedokrwistość z niedoboru żelaza u pacjentów nietolerujących albo z niezadowalającą odpowiedzią na doustne żelazo
Badanie 1 było randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniem klinicznym pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza , którzy mieli niezadowalającą odpowiedź na doustne żelazo (kohorta 1) albo którzy byli nietolerujący doustnego żelaza (kohorta 2) podczas 14-dniowego okresu wprowadzania doustnego żelaza. Kryteria włączenia przed randomizacją obejmowały Hb <12 g/dl, ferrytynę ≤100 ng/mL lub ferrytynę ≤300 ng/mL, gdy wysycenie transferyny wynosiło ≤30%. Pacjentów z kohorty 1 randomizowano do otrzymywania karboksymaltozy żelazowej lub doustnego żelaza przez 14 dodatkowych dni. Pacjenci w kohorcie 2 byli randomizowani by otrzymać żelazną karboksymaltozę albo inne żelazo IV według standardu opieki (90% pacjentów otrzymało żelazną sacharozę).13
W tym badaniu, średni wiek pacjentów był 43 lata (zakres, 18-94 lata). Główną etiologią niedokrwistości z niedoboru żelaza były ciężkie krwawienia maciczne (47%) i zaburzenia żołądkowo-jelitowe (17%).
Tabela 2 zawiera listę zmian w Hb od linii podstawowej do najwyższej wartości do dnia 35 lub według czasu interwencji. W 35. dniu u pacjentów otrzymujących karboksymaltozę żelazową stwierdzono wzrost średniej wartości ferrytyny od wartości wyjściowej (264,2 ± 224,2 ng/mL w kohorcie 1 i 218,2 ± 211,4 ng/mL w kohorcie 2), jak również nasycenia transferyny (13% ± 16% w kohorcie 1 i 20% ± 15% w kohorcie 2).13

Badanie 2: Iron-Deficiency Anemia in Patients with Non-Dialysis-Dependent CKD
Badanie 2 było randomizowanym, otwartym, kontrolowanym badaniem klinicznym u pacjentów z CKD nie zależną od dializy. Kryteria włączenia obejmowały Hb ≤11,5 g/dl, ferrytynę ≤100 ng/mL lub ferrytynę ≤300 ng/mL, gdy wysycenie transferyny wynosiło ≤30%. Badanych pacjentów randomizowano do otrzymywania iniekcji karboksymaltozy żelazowej lub iniekcji sacharozy żelazowej, USP (Venofer).13
Średni wiek pacjentów w tym badaniu wynosił 67 lat (zakres, 19-96 lat).
Punkt wyjściowy i zmianę Hb od punktu wyjściowego do najwyższej wartości między punktem wyjściowym a dniem 56 lub czasem interwencji przedstawiono w Tabeli 3. W 56. dniu u pacjentów leczonych karboksymaltozą żelazową stwierdzono wzrost średniej wartości ferrytyny (734,7 ± 337,8 ng/mL) i wysycenia transferyny (30% ± 17%) w stosunku do wartości wyjściowych.13

Reakcje niepożądane
W 2 randomizowanych badaniach klinicznych, łącznie 1775 pacjentów było narażonych na wstrzyknięcie karboksymaltozy żelaza, w dawce 15 mg/kg masy ciała, oraz do maksymalnej pojedynczej dawki 750 mg żelaza przy 2 okazjach, oddzielonych co najmniej 7 dniami, dla dawki kumulacyjnej 1500 mg żelaza.
Działania niepożądane zgłaszane przez ≥1% pacjentów przedstawiono w Tabeli 4.

Najczęstsze działania niepożądane (≥2%) związane ze stosowaniem karboksymaltozy żelaza to nudności, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, hipofosfatemia i zawroty głowy.13
Ostrzeżenia i środki ostrożności
Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji leków z karboksymaltozą żelaza.13
Przeciwwskazania. Karboksymaltoza żelazowa jest przeciwwskazana u pacjentów, u których występuje nadwrażliwość na karboksymaltozę żelazową lub na którykolwiek z jej nieaktywnych składników.13
Reakcje nadwrażliwości. U pacjentów otrzymujących karboksymaltozę żelaza zgłaszano poważne reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje typu anafilaktycznego, z których niektóre zagrażały życiu lub kończyły się zgonem. U pacjentów może wystąpić wstrząs, klinicznie istotne niedociśnienie tętnicze, utrata przytomności i (lub) zapaść. Pacjenci powinni być monitorowani pod kątem oznak i objawów nadwrażliwości podczas i po podaniu karboksymaltozy żelaza przez co najmniej 30 minut i do czasu uzyskania stabilnej sytuacji klinicznej po zakończeniu infuzji. Karboksymaltoza żelazowa powinna być podawana tylko wtedy, gdy personel i terapie są natychmiast dostępne w celu leczenia poważnych reakcji nadwrażliwości.13
Nadciśnienie tętnicze. Nadciśnienie tętnicze odnotowano u 3,8% pacjentów w 2 badaniach klinicznych. Przemijające podwyższenie skurczowego ciśnienia krwi, czasami występujące z zaczerwienieniem twarzy, zawrotami głowy lub nudnościami, obserwowano u 6% pacjentów w tych 2 badaniach. Podwyższenie to występowało na ogół bezpośrednio po podaniu leku i ustępowało w ciągu 30 minut. Pacjentów należy monitorować pod kątem oznak i objawów nadciśnienia tętniczego po każdym wstrzyknięciu karboksymaltozy żelazowej.13
Zmiany wyników badań laboratoryjnych. W ciągu 24 godzin po podaniu karboksymaltozy żelaza, testy laboratoryjne mogą zawyżać stężenie żelaza w surowicy i żelaza związanego z transferyną, ponieważ mierzą również żelazo w karboksymaltozie żelaza.13
Matki karmiące. Należy zachować ostrożność podczas podawania karboksymaltozy żelaza kobietom karmiącym piersią.13
Ciąża. Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Karboksymaltoza żelaza powinna być stosowana w okresie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu.
Stosowanie u dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność karboksymaltozy żelazowej nie zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych.13
Wniosek
Zatwierdzenie FDA Injectafer, terapia żelaza nie zawierająca dekstranu, zapewnia nową opcję leczenia IV dla pacjentów z niedokrwistością z niedoboru żelaza , którzy nie mogą użyć doustnego żelaza, ci , którzy mają niezadowalającą odpowiedź na to, albo ci , którzy mają CKD nie zależne od dializy.
Zatwierdzenie przez FDA wstrzyknięcia karboksymaltozy żelazowej było oparte na 2 dużych, randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych z udziałem ponad 3500 pacjentów (z których 1775 było leczonych wstrzyknięciem karboksymaltozy żelazowej). Najczęstsze działania niepożądane (≥2%) związane ze stosowaniem karboksymaltozy żelaza to nudności, nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie, hipofosfatemia i zawroty głowy.

1. MedlinePlus. Iron deficiency anemia. Zaktualizowano 3 marca 2013 r. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000584.htm. Dostęp 8 listopada 2013.
2. Personel Mayo Clinic. Iron deficiency anemia. March 4, 2011. www.mayoclinic.com/health/irondeficiency-anemia/DS00323. Dostęp 7 listopada 2013.
3. American Society of Hematology. Niedokrwistość z niedoboru żelaza. www.hematology.org/patients/blood-disorders/anemia/5263.aspx. Dostęp 11 listopada 2013.
4. Cleveland Clinic. Dożylna suplementacja żelaza. Reviewed March 1, 2010. http://my.clevelandclinic.org/disorders/anemia/hic_intravenous_iron_supplementation. aspx. Accessed November 11, 2013.
5. Coresh J, Selvin E, Stevens LA, et al. Prevalence of chronic kidney disease in the United States. JAMA. 2007;298:2038-2047.
6. Gotloib L, Silverberg D, Fudin R, Shostak A. Iron deficiency is a common cause of anemia in chronic kidney disease and can often be corrected with intravenous iron. J Nephrol. 2006;19:161-167.
7. Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI); National Kidney Foundation. KDOQI Clinical Practice Guidelines and Clinical Practice Recommendations for Anemia in Chronic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 2006;47(5 suppl 3):S1-S146.
8. Knight TG, Ryan K, Schaefer CP, et al. Clinical and economic outcomes in Medicare beneficiaries with stage 3 or stage 4 chronic kidney disease and anemia: the role of intravenous iron therapy. J Manag Care Pharm. 2010;16:605-615.
9. Krikorian S, Shafai G, Shamim K. Managing iron deficiency anemia of CKD with IV iron. US Pharm. 2013;38:22-26.
10. Brooks M. FDA zatwierdza Injectafer dla niedokrwistości z niedoboru żelaza. Medscape Medical News. August 1, 2013. www.medscape.com/viewarticle/808800. Dostęp 4 listopada, 2013.
11. Van Wyck DB, Roppolo M, Martinez CO, et al; for the United States Iron Sucrose (Venofer) Clinical Trials Group. A randomized, controlled trial comparing IV sucrose to oral iron in anemic patients with nondialysis-dependent CKD. Kidney Int. 2005; 68:2846-2856.
12. Shander A, Spence RK, Auerbach M. Can intravenous iron therapy meet the unmet needs created by the new restrictions on erythropoietic stimulating agents? Transfusion. 2010;50:719-732.
13. Injectafer (iniekcja karboksymaltozy żelazowej) . Shirley, NY: American Regent, Inc; 2013.
14. Vifor Pharma. Injectafer otrzymuje zatwierdzenie US FDA do leczenia anemii z niedoboru żelaza. Komunikat prasowy. July 26, 2013. www.viforpharma.com/en/Media/media releases/2013/20130726_injectafer-us-approval.php. Dostęp 11 listopada 2013

.