Irisin a Novel Metabolic Biomarker: Present Knowledge and Future Directions

Abstract

Opisano rosnącą częstość występowania chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca typu 2 i choroby sercowo-naczyniowe, spowodowanych nadmiarem masy tłuszczowej. W ostatnich latach funkcja/dysfunkcja mięśni stała się istotna w homeostazie metabolicznej. Iryzyna została opisana jako miokina indukowana wysiłkiem fizycznym. Jest ona produktem rozszczepienia białka błonowego typu I kodowanego przez gen fibronektyny z domeną typu III zawierającą 5 (FNDC5). Główną korzystną funkcją przypisywaną iryzynie jest zmiana podskórnej i trzewnej tkanki tłuszczowej w brunatną tkankę tłuszczową, co w konsekwencji prowadzi do zwiększenia termogenezy. Iryzyna została również opisana jako hormon, który może pełnić kluczową rolę w homeostazie glukozy. Sposób, w jaki dochodzi do skojarzenia cukrzycy typu 2 z otyłością, nie jest do końca poznany. W ostatnich latach opisano możliwe szlaki, poprzez które iryzyna może oddziaływać z innymi narządami, takimi jak mózg czy kości. Niniejsza praca ma na celu przegląd nowych odkryć i możliwych nowych kierunków w badaniach nad iryzyną.

1. Wprowadzenie

Otyłość jest problemem zdrowotnym występującym w krajach rozwiniętych i rozwijających się. Insulinooporność została uznana za ogniwo łączące otyłość z przewlekłymi chorobami zwyrodnieniowymi. Opisano rosnącą częstość występowania chorób przewlekłych, takich jak cukrzyca typu 2 i choroby sercowo-naczyniowe, spowodowanych nadmiarem masy tłuszczowej. W ciągu ostatniej dekady większość wysiłków badawczych związanych z chorobami metabolicznymi koncentrowała się na tkance tłuszczowej i jej roli w przewlekłym stanie zapalnym. Ostatnio, funkcja lub dysfunkcja mięśni stała się istotna w homeostazie metabolicznej. Jak już wcześniej zaproponowano dla jelit i tkanki tłuszczowej, mięsień szkieletowy może być uważany za organ endokrynny, zdolny do wydzielania hormonów zwanych miokinami, podkreślając jego mięśniową rolę w poposiłkowym wychwycie glukozy i metabolizmie lipidów .

2. Irisin: A Novel Molecule

Pierwszy raport na temat irisin został opublikowany w 2012 roku przez Bostroma z Uniwersytetu Harvarda. Irisin został opisany jako miokina indukowana wysiłkiem fizycznym o strukturze peptydowej 112 aminokwasów. Irisin jest produktem rozszczepienia białka błonowego typu I kodowanego przez geny fibronektyny typu III zawierające domenę 5 (FNDC5). W szczególności, struktura FNDC5 składa się z 29-aminokwasowego peptydu sygnalizacyjnego, 94-aminokwasowej domeny i C-końca, który jest uważany za miejsce wykonania lizy przed wydzieleniem do obiegu jako iryzyna. Cząsteczka ta została opisana u innych ssaków, u których może mieć bardzo podobne funkcje, jak również strukturę; na przykład, ma 100% podobieństwa między myszami i ludźmi .

Irisin jest wydzielana głównie w mięśniach szkieletowych, zwłaszcza w perimysium, endomysium i częściach jądrowych, aczkolwiek tkanka tłuszczowa, trzustka, gruczoły łojowe i mięsień sercowy zostały zidentyfikowane jako tkanki wydzielnicze. Immunoreaktywność iryzyny stwierdzono w gruczołach ślinowych, jajnikach, jądrach, odbytnicy, tętnicach wewnątrzczaszkowych, języku, nerwie wzrokowym, żołądku, komórkach neuronalnych i gruczołach potowych .

Jedną z najważniejszych funkcji iryzyny jest możliwa regulacja termogenezy. Vaughan et al. badali ten proces w mięśniach in vitro. Irisin działa w celu zwiększenia ekspresji receptora aktywowanego przez peroksysom ɣ i jego koaktywator-1α (PGC-1α), co z kolei stymuluje manifestację wewnątrzkomórkowych czynników o specyficznych funkcjach w biogenezie mitochondrialnej, takich jak mitochondrialne białko rozprzęgające mRNA 1 (UCP1). Zhang i wsp. przeprowadzili eksperymenty w celu wyjaśnienia mechanizmów molekularnych iryzyny, stwierdzając, że leczenie r-iryzyną podnosi UCP1 poprzez zwiększoną fosforylację p38 kinazy białkowej aktywowanej mitogenem (p38 MAPK) i kinaz regulatorowych. W ten sposób iryzyna jest proponowana jako hormon zdolny do zwiększenia wydatku energetycznego, promowania utraty wagi i zmniejszania insulinooporności wytwarzanej przez dietę .

Pomiar iryzyny przeprowadza się za pomocą testów immunoenzymatycznych w osoczu lub surowicy (ELISA) lub poprzez ekspresję mRNA Fndc5 . Według Huh i wsp., w mięśniach, jest również ekspresja w osierdziu, odbytnicy i sercu, a także może być znaleziony w nerkach, wątrobie, płucach i tkance tłuszczowej . Walidacja obu testów została poddana dyskusji przez Albrechta i wsp. po przeanalizowaniu różnych przeciwciał poliklonalnych dostępnych na rynku do pomiaru stężenia iryzyny i ekspresji mRNA FNDC5 . Natomiast Jędrychowski i wsp. opracowali metodę ilościowego oznaczania iryzyny z wykorzystaniem techniki spektrometrii mas w tandemie, weryfikując istnienie iryzyny, umożliwiając jej ilościowe oznaczanie z większą dokładnością, a ponadto wykazując, że iryzyna występuje w podobnych lub nawet wyższych stężeniach niż hormony takie jak insulina, rezystyna i leptyna .

3. iryzyna i ćwiczenia

Ochronne miokiny mają być wydzielane podczas skurczu mięśni, i to może być możliwe połączenie między ćwiczeniami i ochrony przed chorobami przewlekłymi i możliwy związek tych chorób z brakiem aktywności fizycznej . Wiadomo, że aktywny fizycznie styl życia chroni przed T2DM, chorobami sercowo-naczyniowymi, nowotworami, demencją i depresją. Ponieważ iryzyna jest miokiną, która uczestniczy w korzystnych procesach przypisywanych ćwiczeniom i skurczom mięśni, przeprowadzono badania, które łączą ją z różnymi rodzajami ćwiczeń fizycznych, niemniej jednak bez rozstrzygających wyników .

Jedno z pierwszych badań na ludziach zostało opublikowane przez Stewarda i wsp. (2012); skorelowali oni ekspresję genów FNDC5 i PGC-1α z wydolnością aerobową mierzoną poprzez maksymalny pobór tlenu (VO2max) i wymianę gazową (VE/Vco2) u 24 dorosłych mężczyzn z niewydolnością serca i nietolerancją wysiłku przypisywaną objawom i zaburzeniom mięśniowo-szkieletowym charakterystycznym dla tej choroby. Odnotowano dodatnią i statystycznie istotną korelację pomiędzy genami PGC-1α i FNDC5 a wydolnością aerobową, co jest zgodne z danymi zawartymi w artykule opublikowanym przez Bostrom i wsp.

Kim i wsp. donoszą o dodatniej korelacji pomiędzy iryzyną a poprawą siły nacisku ręcznego i siły izokinetycznej nóg u kobiet w wieku lat po 12-tygodniowym programie ćwiczeń oporowych. Powyżsi autorzy proponują iryzynę jako hormon, który zapobiega spadkowi funkcji mięśniowych związanych z zaawansowanym wiekiem .

Inne badania wykazują odwrotne skojarzenia . Kerstholt i wsp. zmierzyli kondycję fizyczną za pomocą testu wysiłkowego w warunkach krążeniowo-oddechowych z cykloergometrem. Badanie objęło próbę 740 dorosłych niemieckich mężczyzn i kobiet, stwierdzając odwrotne związki u mężczyzn między stężeniem iryzyny a szczytowym poborem tlenu, zdefiniowanym jako średnia najwyższego VO2 w ciągu 10 sekund ostatniej minuty ćwiczeń, jak również maksymalną mocą wyjściową, w watach, utrzymywaną w ciągu ostatnich 20 sekund; natomiast u kobiet związek był dodatni, przypisując te wyniki różnicom płciowym. Ponadto Scalzo i wsp. przeprowadzili badanie interwencyjne w celu zmierzenia zmian w obliczaniu iryzyny i w ekspresji genu FNDC5 po dziewięciu sesjach treningu interwałowego o wysokiej intensywności w okresie trzech tygodni. Przeciwstawne stowarzyszenia znaleziono u kobiet i mężczyzn, orzekając te rozbieżności do transkrypcji i translacji FNDC5, produkcji i wydzielania iryzyny, składu ciała, tolerancji na ćwiczenia i roli hormonów płciowych .

Z drugiej strony, Norheim i wsp. wykazują brak długotrwałego wpływu na zmiany w tkance tłuszczowej, oceniane poprzez ekspresję UCP1; mimo to stwierdzili pozytywne korelacje pomiędzy FNDC5 i PGC-1α mRNA, którym towarzyszył spadek stężenia krążącej iryzyny po zakończeniu przewlekłych ćwiczeń oporowych i siłowych przez 12 tygodni. W tym samym badaniu odnotowano jednak wzrost stężenia iryzyny po forsownych ćwiczeniach z obniżeniem po 2 godzinach, przy braku wzrostu mRNA FNDC5. Wzrost iryzyny w odpowiedzi na intensywne ćwiczenia został również udokumentowany przez Huh i wsp., którzy zgłosili spadek 30 minut po zakończeniu ćwiczeń, bez znalezienia efektów po 8-tygodniowym programie treningowym, przypisując możliwy krótki efekt iryzyny do przywrócenia homeostazy adenozynotrójfosforanu (ATP), a po osiągnięciu zmniejsza się do stężeń podstawowych.

4) Irisin and Type 2 Diabetes

Due to the increase in the prevalence of metabolic diseases related to obesity, including T2DM, many metabolic biomarkers have been studied as possible regulators of glucose homeostasis .

Odkąd Bostrom i wsp. zaproponowali zbadanie klinicznych zastosowań iryzyny w leczeniu otyłości i cukrzycy, w oparciu o fakt, że ekspresja iryzyny poprawia tolerancję glukozy i obniża insulinę na czczo u myszy , badacze z całego świata zaczęli badać związek między iryzyną a DM.

Większość opublikowanych badań wykazuje obniżone stężenie iryzyny u pacjentów z T2DM niezależnie od czasu rozpoznania i czy są oni poddawani jakiemukolwiek leczeniu, a nawet niższe stężenie w obecności powikłań T2DM . Choi i wsp. stwierdzili zmniejszenie stężenia iryzyny u dorosłych z nowo rozpoznaną T2DM w porównaniu z osobami z prawidłową tolerancją glukozy, wykazując istotny statystycznie odwrotny związek między iryzyną a rozwojem T2DM. Podobnie Liu i wsp. stwierdzili istotnie zmniejszone stężenie iryzyny u dorosłych z T2DM niezależnie od wieku, płci i BMI, wiążąc swoje wyniki z pogorszeniem ekspresji PGC-1α u osób z T2DM .

Inne badania wykazały sprzeczne efekty, co sugeruje, że iryzyna u pacjentów z T2DM jest regulowana przez różne czynniki ustrojowe, takie jak glukoza i kwasy tłuszczowe. Kurdiova i wsp. przeprowadzili badanie in vivo i in vitro, stwierdzając przeciwstawne efekty w każdym z nich; w badaniu in vivo wykazano zmniejszenie iryzyny i mRNA FNDC5 w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, aczkolwiek miotuby z badania in vitro miały większą ekspresję FNDC5 . Mniejszość badań wskazuje na brak związku między iryzyną a T2DM .

Do istotnych aspektów klinicznych u pacjentów z T2DM należy zapobieganie i rozwój nefropatii cukrzycowej, ponieważ są one główną przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Liu i wsp. stwierdzili znacznie obniżony poziom iryzyny u pacjentów z T2DM i niewydolnością nerek, zwłaszcza w stadium 5 przewlekłej choroby nerek, nie znajdując powiązań z innymi biomarkerami nefropatii, przypisując swoje wyniki marnowaniu mięśni, insulinooporności i zmianom w metabolizmie energetycznym związanym z chorobą nerek, oprócz negatywnego powiązania wywołanego przez toksyny mocznicowe w ekspresji FNDC5.

Irisina wykazała zmniejszenie u osób z T2DM i powikłaniami makronaczyniowymi, takimi jak choroba wieńcowa i choroba naczyń obwodowych oraz choroba sercowo-naczyniowa, w porównaniu z pacjentami bez powikłań makronaczyniowych, proponując tę miozynę jako możliwy marker choroby makronaczyniowej u osób z T2DM.

Biorąc pod uwagę różne typy DM, Ebert i wsp. opublikowali jeden z pierwszych artykułów wiążących cukrzycę ciążową (GD) z iryzyną; wśród głównych wyników wykazali, że w czasie ciąży nie ma różnic w stężeniu iryzyny w grupach kobiet z GD i zdrowych ciężarnych; iryzyna była istotnie wyższa w grupie kobiet z GD. Autorzy stwierdzili również dodatni związek insuliny na czczo z iryzyną u kobiet z GD, przypisując swoje wyniki możliwej kompensacji iryzyny w celu przeciwdziałania insulinooporności i ograniczenia jej niekorzystnych skutków metabolicznych i naczyniowych, a także prawdopodobnej oporności na iryzynę. Podobnie jak w poprzednim badaniu, Piya i wsp. opisują istotnie niższe stężenie iryzyny u kobiet bez otyłości, u których nie rozpoznano GD, w porównaniu z kobietami z GD i BMI powyżej 30 kg/m2; wynik ten wykazano dopiero po skorygowaniu danych o BMI, stężenie lipidów w surowicy i glukozy, a wnioskiem autorów była możliwa oporność na iryzynę. Pomimo tego, istnieją dowody, które pokazują znacznie niższe stężenia iryzyny u kobiet z GD, co przypisuje te wyniki do możliwego uszkodzenia ekspresji PGC-1α i funkcji mięśni u kobiet z GD .

5. Irisin and Type 1 Diabetes

Badania u pacjentów z cukrzycą typu 1 zostały opisane, a dowody są również niejasne. T1DM jest zaburzeniem wieloczynnikowym, które jest spowodowane zniszczeniem komórek β trzustki i w którym biorą udział liczne czynniki genetyczne i środowiskowe. Dane dotyczące stężenia iryzyny w surowicy są nadal kontrowersyjne. Faienza i wsp. stwierdzili zwiększone stężenie iryzyny u dzieci i młodzieży z T1DM w porównaniu z grupą kontrolną, a także badali korelację iryzyny z metabolizmem kostnym. Autorzy ci stwierdzili ujemną korelację między HbA1c a witaminą D u pacjentów z T1DM, natomiast dodatnią z gęstością mineralną kości i markerami przebudowy kości ocenianymi odpowiednio przez BTT-Z score i osteokalcynę. Ich wyniki podkreślają, że u dzieci i młodzieży z T1DM, u których stosuje się ciągły podskórny wlew insuliny, podwyższone stężenie iryzyny zapowiada lepszą kontrolę metaboliczną i możliwy związek poprzez iryzynę lepszej kontroli glikemii i zdrowia kości .

Ates i wsp. badali związek stężenia iryzyny i autoimmunizacji u dorosłych z T1DM. Stwierdzili wyższe stężenie iryzyny u chorych na T1DM w porównaniu z grupą kontrolną; w przeciwieństwie do wyników Faienzy i wsp. w badaniu tym odnotowano dodatnią korelację między iryzyną a HbA1c i dekarboksylazą kwasu glutaminowego (anty-GAD). W tym badaniu, u pacjentów z dodatnim wynikiem testu anty-GAD i przeciwciałami przeciwko komórkom wysepek (ICA-), poziom iryzyny był wyższy niż u pacjentów z ujemnym wynikiem testu .

Ostatnio betatrofina została opisana jako hormon wydzielany przez wątrobę i tkankę tłuszczową ze zdolnością do poprawy kontroli metabolicznej u myszy poprzez indukowanie proliferacji komórek β w odpowiedzi na insulinooporność. Espes i wsp. scharakteryzowali poziom iryzyny w cukrzycy typu 1 i zbadali potencjalną korelację z betatrofiną u osób z T1DM i zdrowych osób z grupy kontrolnej. Stwierdzili zwiększone krążące stężenie iryzyny u chorych na T1DM w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej, przy czym stężenie iryzyny było najwyższe u kobiet z T1DM. Zaobserwowano dodatnią korelację między iryzyną a całkowitą betatrofiną, ale nie betatrofiną pełnej długości, a autorzy sugerują, że przyczyną tego mogą być różnice w regulacji proteolitycznej betatrofin między osobami. U kobiet z T1DM zaobserwowano ujemną korelację między iryzyną a zapotrzebowaniem na insulinę; nie stwierdzono natomiast korelacji z glukozą lub HbA1c .

6. Iryzyna a wskaźnik masy ciała

Iryzynę odnoszono również do różnych parametrów antropometrycznych i składu ciała, stwierdzając rozbieżności w różnych badaniach .

W badaniu przeprowadzonym w Hiszpanii, Pardo i wsp. stwierdzili wyższe stężenie krążącej iryzyny u osób otyłych w porównaniu z osobami o prawidłowej masie ciała i anoreksji, odzwierciedlając statystycznie istotną dodatnią korelację między odsetkiem masy tkanki tłuszczowej a iryzyną, jak również ujemną korelację z masą beztłuszczową. W tym badaniu, różne rodzaje tkanki tłuszczowej są proponowane jako ważne czynniki w wydzielaniu iryzyny, zwłaszcza w warunkach otyłości; również to badanie wspiera teorię możliwej odporności na iryzynę . Spójnie z wcześniej wspomnianym badaniem, Yan i wsp. stwierdzili ujemną korelację, choć nieistotną statystycznie (p=0,051), pomiędzy ilością masy mięśniowej a stężeniem iryzyny u Chińczyków z otyłością .

W odniesieniu do obwodu talii, jako wskaźnika otyłości trzewnej, w tym samym badaniu Yan i wsp., wykazano, że stężenie iryzyny zmniejsza się wraz ze wzrostem obwodu talii, obwodu bioder i stosunku A/G .

7. Iryzyna i zespół metaboliczny

Zespół metaboliczny to zespół warunków obejmujących otyłość brzuszną, dyslipidemię, wysokie ciśnienie krwi, insulinooporność i zwiększone ryzyko zakrzepicy. Podstawowym warunkiem jest insulinooporność, która produkuje zmiany w tkance tłuszczowej i mięśni szkieletowych, które zmniejszają wchłanianie glukozy, co prowadzi do hiperglikemii. Iryzyna jest hormonem, który ma zdolność do aktywowania korzystnych zmian w tkance tłuszczowej, które poprawiają aktywność mięśni; dlatego umiarkowane wzrosty iryzyny powodują poprawę insulinooporności wywołanej dietą . Jednak badania pokazują, że iryzyna jest związana z biomarkerami metabolicznymi tylko u pacjentów bez cukrzycy .

Badania wykazują negatywne korelacje między metabolizmem glukozy i iryzyny . W badaniu na otyłych chińskich dorosłych stwierdzono, że spadek iryzyny jest związany ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia zespołu metabolicznego i hiperglikemii, uznając ją za ochronną przed insulinoopornością, ponieważ wykazuje negatywne skojarzenia z insuliną na czczo i hemoglobiną glikozylowaną. Wykazano to również w innych populacjach i grupach wiekowych; tak jest w przypadku badania Al-Daghri i wsp. u chłopców i dziewcząt saudyjskich w wieku szkolnym, dla których zaobserwowano ujemne korelacje z stężeniem glukozy na czczo i HOMA-IR .

Odwrotnie, istnieją dodatnie asocjacje między iryzyną a stężeniem insuliny, glukozy na czczo i HOMA-IR . Pardo i wsp. określili korelację u kobiet z anorexia nervosa, normalną wagą i otyłością, natomiast Fukushima i wsp. oparli swoje ustalenia na badaniu otyłych mężczyzn i dorosłych kobiet. Inne badania, oprócz znalezienia pozytywnych skojarzeń z komponentami zespołu metabolicznego, również wykazują spadek adiponektyny. Park i wsp. przeprowadzili badanie z udziałem osób z zespołem metabolicznym i bez niego, wykazując, że grupa osób z MetS miała wyższe stężenie iryzyny i niższe adiponektyny, kojarząc podwyższoną iryzynę z większą ilością tkanki tłuszczowej i masy beztłuszczowej w przebiegu otyłości, a także możliwą kompensacyjną rolę iryzyny lub oporność na nią. Ponadto Huh i wsp. uważają, że iryzynemia wynika z pogorszenia wrażliwości na insulinę oraz metabolizmu lipidów i glikolitycznego, biorąc pod uwagę możliwy mechanizm sprzężenia zwrotnego między iryzyną a adiponektyną w celu zwiększenia zużycia energii w adipocytach.

Z drugiej strony istnieją dowody, które wskazują na brak istotnych różnic w stężeniu iryzyny przy porównywaniu jej w grupach osób dorosłych z prawidłową masą ciała, nadwagą i otyłością, z odpowiednim stanem zdrowia, a także obecnością dyslipidemii i T2DM .

W badaniu przeprowadzonym przez Zhang i wsp, stwierdzono, że obwodowe podawanie iryzyny u myszy obniża ciśnienie krwi i jest proponowane jako ogniwo pomiędzy mózgiem, mięśniami szkieletowymi, tkanką tłuszczową i układem sercowo-naczyniowym połączone ze sobą w celu modulacji wydatku energetycznego i funkcji sercowo-naczyniowych .

8. Irisin and Gender

Depending on sex, lower concentrations of circulating irisin are present in men with obesity and without chronic degenerative diseases than in women , and this puts forward a possible irisin secretory mechanism related to women’s own body fat distribution and to possible implications of anabolic hormones such as estradiol, which favors the increase in muscle mass and has been positively associated with irisin in middle-aged women regardless of BMI .

9. Irisin a układ sercowo-naczyniowy

Występowanie zespołu metabolicznego dwukrotnie zwiększa ryzyko wystąpienia chorób sercowo-naczyniowych (CVD), takich jak choroba wieńcowa i udar mózgu. Biorąc pod uwagę odwracalność składników zespołu metabolicznego, CVD ma potencjał zapobiegania głównie poprzez kontrolę masy ciała .

Istnieją badania, które łączą CVD z iryzyną ; Aronis i wsp. badali iryzynę jako predyktor ostrego zespołu wieńcowego u osób zdrowych, nie znajdując rozstrzygających wyników; niemniej jednak w tym samym badaniu wykazano, że iryzyna jest hormonem, który przewiduje niekorzystne zdarzenia wieńcowe u pacjentów z chorobą wieńcową leczonych interwencjami przezskórnymi. W ten sposób obniżone stężenia iryzyny w tej populacji mają wpływ na 12-miesięczne przeżycie wolne od choroby po przezskórnej interwencji wieńcowej .

Iryzyna została zaproponowana jako profilaktyka i terapia chorób naczyniowych . Różne badania sugerują, że fosforylacja szlaku sygnałowego ERK jest jednym z molekularnych mechanizmów działania iryzyny . Mechanizmy, przez które funkcja śródbłonka jest związana z iryzyną, zostały zbadane in vitro przez Songa i wsp. którzy podawali różne stężenia iryzyny w ludzkich komórkach śródbłonka pępowiny (HUVEC), zauważając, że podanie 20 nM znacznie zwiększa proliferację komórek śródbłonka poprzez ścieżkę kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK). W tym samym badaniu zaobserwowano, że przy tej samej dawce iryzyny zmniejsza się apoptoza indukowana przez wysokie stężenia glukozy. Dalsze badania wykazują proangiogenne działanie iryzyny w dawkach od 10 nM do 20 nM, a konkretnie w procesie migracji komórek i stymulacji struktur kapilarnych w HUVEC uszkodzonych w badaniach in vitro, kojarząc wzrost ekspresji metaloproteinaz (MMP), a konkretnie MMP-2 i MMP-9, oprócz ochrony komórek śródbłonka in vivo z aktywacją szlaku sygnałowego ERK .

10. Irisin and Cancer

Ćwiczenia fizyczne są czynnikiem ochronnym przed nowotworami, a u osób z rozpoznaniami onkologicznymi zmniejszają niekorzystne objawy toksyczne i prawdopodobieństwo nawrotu choroby lub zgonu po rozpoczęciu leczenia przeciwnowotworowego oraz poprawiają ich jakość życia, aczkolwiek mechanizmy tych nie są jeszcze jednoznaczne korzystnych efektów . Zanim jednak odkryto iryzynę, Hojman i wsp. donosili, że miozyna wydzielana podczas wysiłku fizycznego może hamować wzrost komórek z rakiem piersi. Dlatego też przeprowadzono różne badania mające na celu znalezienie związku między iryzyną a rozwojem nowotworów złośliwych, nie znajdując jednoznacznych wyników. Moon i Mantzoros zgłosili brak wpływu na proliferację komórek i potencjał złośliwości linii komórkowych raka tarczycy, przełyku, endometrium i okrężnicy po traktowaniu in vitro różnymi dawkami iryzyny. I odwrotnie, Gannon i wsp. wykazali zdolność iryzyny do zmniejszenia liczby złośliwych komórek sutka poprzez indukcję apoptozy, oprócz zmniejszenia żywotności i migracji tych komórek, a iryzyna uwrażliwia złośliwe komórki sutka na leczenie chemioterapeutyczne, takie jak doksorubicyna, jednocześnie zmniejszając wchłanianie leku, bez zmiany komórek niezłośliwych; dlatego może być przydatna w leczeniu adiuwantowym niektórych nowotworów. W szczególności, w raku piersi, znacznie niższe poziomy iryzyny znaleziono u kobiet cierpiących na tę chorobę w porównaniu do zdrowych kobiet, zgłaszając, że wzrost w jednej jednostce iryzyny zmniejsza prawdopodobieństwo raka piersi o 90%, i jest proponowany jako możliwy biomarker z dużym potencjałem do wykrywania tej choroby .

11. Irisin and Bone Metabolism

Praktyka ćwiczeń fizycznych jest środkiem do utrzymania równowagi w tworzeniu i resorpcji kości oraz zapobiegania chorobom takim jak osteoporoza i problemy z metabolizmem kości. Opisano nie tylko niemechaniczną interakcję między układem kostnym a mięśniami, ale także biochemiczne sprzężenie, w którym mięśnie są w stanie wydzielać cząsteczki wpływające na tworzenie kości; w ten sposób znaleziono niektóre miozyny, cytokiny i inne czynniki wzrostu kości zaangażowane w komunikację między mięśniami szkieletowymi a tkanką kostną. W tej linii, iryzyna została zaproponowana jako hormon z prawdopodobnym efektem terapeutycznym dla przyrostu masy kostnej w osteopenii przypisywanej chorobom lub chorobom mięśni .

Anastasilakis i wsp. badali związek między iryzyną a złamaniami osteoporotycznymi u kobiet po menopauzie leczonych teriparatydem, który jest lekiem stymulującym aktywność osteoblastów i hamującym apoptozę osteoblastów, oraz denosumabem, lekiem działającym poprzez hamowanie osteoklastogenezy. W badaniu tym stwierdzono obniżone stężenie iryzyny u kobiet ze złamaniami osteoporotycznymi, niezależnie od rodzaju leczenia. Autorzy tego artykułu omawiają możliwy wpływ masy mięśniowej na ich wyniki, która nie była mierzona w tym badaniu. Następnie Palermo i wsp. stwierdzili odwrotną korelację między iryzyną a osteoporotycznymi złamaniami kręgów u kobiet po menopauzie, niezależnie od zawartości tkanki tłuszczowej i masy mięśniowej, a nawet gęstości mineralnej kości i aktywności fizycznej, przypisując swoje wyniki prawdopodobnemu pozytywnemu wpływowi iryzyny na jakość kości, a nie na masę kostną .

Badania in vitro wykazują, że iryzyna promuje różnicowanie osteoblastów. Colaianni i wsp. przeprowadzili badanie na mioblastach i miotubach uzyskanych z mięśni wcześniej ćwiczonych myszy, w których ekspresja fosfatazy alkalicznej i kolagenu I była zwiększona, oprócz znalezienia efektów osteoblastogennych przypisywanych mechanizmowi zależnemu od iryzyny. Następnie Colaianni i wsp. przeprowadzili badanie in vivo, w którym podawali niskie dawki rekombinowanej iryzyny młodym samcom myszy, obserwując działania anaboliczne w masie kostnej i gęstości mineralnej tkanki korowej oraz odnotowując spadek liczby osteoklastów i wzrost ekspresji genów osteoblastycznych oraz spadek ekspresji genów hamujących osteoblastyczność, takich jak SOST, a to samo badanie donosi o poprawie geometrii kości poprzez zwiększenie obwodu okostnej. Ścieżka sygnałowa, za pomocą której iryzyna wywiera swoje działanie osteoblastyczne była badana przez Qiao i wsp., którzy wykazali aktywację kinazy białkowej aktywowanej mitogenem p38 (p38 MAPK) i kinazy regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (ERK). Colaianni i wsp. przeprowadzili badania w modelu zwierzęcym i wykazali, że podawanie iryzyny zapobiega i przywraca utratę kości i zanik tylnej części mięśni u myszy .

12. Irisin and Brain

Ćwiczenia fizyczne zostały powiązane z redukcją fizycznych i poznawczych powikłań związanych z zaburzeniami ośrodkowego układu nerwowego . Badania wykazują, że praktyka umiarkowanych ćwiczeń jest związana ze zwiększoną neurogenezą, przeżyciem oraz różnicowaniem i migracją neuronów .

Istnieją dowody na to, że iryzyna może mieć pewne funkcje w ośrodkowym układzie nerwowym . Dun i wsp. zgłosili, że iryzyna i FNDC5 są wyrażane przez różne typy komórek, w tym komórki Purkinjego w móżdżku gryzoni. Następnie Piya i wsp. znaleźli iryzynę w płynie mózgowo-rdzeniowym ludzi, a jej ekspresja została wykryta w neuronach jądra przyśrodkowego, gdzie neuropeptyd Y, który jest związany z regulacją apetytu, jest również wyrażany, co sugeruje, że ma centralne funkcje metaboliczne oprócz znanych już obwodowych funkcji metabolicznych.

W ciągu ostatnich czterech lat, możliwe mechanizmy działania i skutki iryzyny w układzie nerwowym zostały zbadane; przykładem jest badanie na gryzoniach przez Li i wsp. którzy donoszą, że iryzyna jest prawdopodobnie odpowiedzialna za neuroprotekcję ćwiczeń fizycznych dla chorób takich jak niedokrwienie mózgu, poprzez aktywację ERK1/2 i szlaków Akt w tkance mózgowej, jak również ochronę przed uszkodzeniem mózgu po podaniu . Moon i wsp. stwierdzili, że iryzyna w dawkach farmakologicznych zwiększa neurogenezę poprzez ścieżkę sygnalizacyjną STAT3, nie znajdując związku ze ścieżkami AMPK i ERK w warunkach in vitro.

Furthermore, PGC-1α-FNDC5-BDNF-signaling pathway has been proposed for resistance exercise that increases the expression of FNDC5 and in turn induces brain-derived neurotrophic factor (BNDF) , which has functions in the transcription and transport of mRNA along dendrites, growth, differentiation, and survival of neurons .

13. Conclusions and Future Directions

Mięsień od wielu lat uważany jest za narząd docelowy. Iryzyna jest nową cząsteczką produkowaną przez mięsień. Wykazano, że jest ona związana z różnymi markerami metabolicznymi. Obecnie nie jest jasne, jaki wpływ może mieć iryzyna jako potencjalny cel w chorobach takich jak cukrzyca i zespoły metaboliczne. W przyszłości wyzwaniem będzie określenie możliwego zastosowania klinicznego.

Konflikt interesów

Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu interesów w związku z publikacją tej pracy.

.