WSTĘP
Dawcę ECD definiuje się jako dawcę nerki, w przypadku którego względne ryzyko niewydolności jest 1,7 razy większe niż w przypadku nerki pobranej od dawcy idealnego.1 Wszczepy ECD mają szacowany wskaźnik przeżycia 92,3% w ciągu trzech miesięcy, 84,5% w ciągu jednego roku i 68% w ciągu trzech lat, podczas gdy przeszczepy nerek od dawców spełniających standardowe kryteria (SCD) mają wskaźniki przeżycia odpowiednio 94,6, 90,6 i 79,4% w tych samych okresach czasu.2
Mimo gorszego rokowania, stosowanie nerek ECD jest całkowicie uzasadnione od czasu, gdy wykazano, że czas przeżycia biorcy tego typu przeszczepu jest dłuższy niż osoby pozostającej na liście oczekujących3. Narządy ECD są coraz powszechniejsze, a ich wykorzystanie jest praktycznie obowiązkowe, jeśli mamy utrzymać obecne wskaźniki przeszczepów w celu zaspokojenia ciągłego i rosnącego zapotrzebowania na przeszczepy.
Mając to na uwadze, musimy przyjąć środki, które są niezbędne do optymalizacji wyników przeszczepów ECD.4 W tym celu zaproponowaliśmy prawidłowy dobór biorców i próbę zmniejszenia uszkodzeń podczas konserwacji narządów.
W odniesieniu do aspektu doboru biorców, narządy te nie są zalecane do powtórnych przeszczepów ani dla pacjentów poniżej 40 roku życia,5 ale są zalecane dla biorców o niskim zapotrzebowaniu metabolicznym (osoby starsze i pacjenci z niskim wskaźnikiem masy ciała) oraz dla pacjentów z małym ryzykiem immunologicznym (niski wynik PRA).6 Zaproponowano nawet kojarzenie dawców i biorców zgodnie z szacowanym profilem przeżycia.7
Istnieją dwie strategie prób ograniczenia uszkodzeń podczas konserwacji: konserwacja narządów za pomocą perfuzji maszynowej8 lub skrócenie czasu zimnego niedokrwienia (CIT).9
Dłuższy CIT wiąże się z opóźnioną funkcją narządu, a oba czynniki prowadzą do zwiększenia wskaźnika odrzucenia i czasu hospitalizacji, gorszej funkcji nerek i zmniejszonego wskaźnika przeżycia długoterminowego. CIT został również opisany jako niezależny czynnik ryzyka przeżycia narządów u dawców młodszych niż 50 lat (SCD).10 W związku z tym rozsądne wydaje się podjęcie próby optymalizacji wyników przeszczepiania narządów ECD przy zastosowaniu krótkiego CIT.
W tym badaniu porównamy ewolucję przeszczepionych narządów ECD i SCD w programie transplantacyjnym, w którym stosuje się krótkie CIT, aby zmniejszyć zarówno opóźnienie funkcji przeszczepu, jak i wskaźnik ostrego odrzucania, poprawiając w ten sposób przeżycie i funkcję nerki.
MATERIAŁ I METODY
Prospektywne badanie kohortowe przeprowadzono z wykorzystaniem incydentalnych przypadków przeszczepienia nerki wykonanych u pacjentów w jednym ośrodku między czerwcem 2003 r. a grudniem 2007 r. Wszystkie transplantacje dotyczyły dorosłych biorców i dawców, a żaden z narządów nie pochodził od żywego dawcy. Z badania wyłączono przeszczepy wykonane z CIT >15 godzin. Wszyscy biorcy byli obserwowani przez co najmniej rok po przeszczepie lub do momentu utraty narządu lub śmierci; zbieranie danych zakończono w grudniu 2008 r.
Stosowaliśmy następujący protokół immunosupresji: do czerwca 2005 r. potrójne leczenie immunosupresyjne z kortykosteroidami w zmniejszających się dawkach, mykofenolanem mofetylu (MFM) i takrolimusem (TAC) z docelowymi poziomami między 10 a 15ng/ml w ciągu pierwszego miesiąca. W czerwcu 2005 r. u pacjentów z niskim ryzykiem immunologicznym (PRA 50%) wprowadzono terapię indukcyjną bazyliksymabem. Po terapii indukcyjnej docelowe poziomy TAC obniżono do 5-10ng/ml w ciągu pierwszego miesiąca po przeszczepie. Gdy w odpowiedzi na MMF pojawiała się nietolerancja pokarmowa, lek zastępowano enteralnie podawanym kwasem mykofenolowym (EC-MPA). Nie dostosowywano leków immunosupresyjnych w zależności od typu dawcy (ECD lub SCD). W przypadku podejrzenia ostrego odrzucania wykonywano biopsję nerki i rozpoczynano leczenie empiryczne bolusem 6-metyloprednizolonu, a gdy rozpoznanie nie było potwierdzone, odstawiano kortykosteroidy. Jeśli odrzucanie było oporne na kortykosteroidy, leczono je timoglobuliną. Odrzucanie humoralne leczono plazmaferezą i immunoglobulinami. Biopsje klasyfikowano według kryteriów Banff-97.
Dawcę ECD definiuje się jako każdego dawcę w wieku powyżej 60 lat lub między 50 a 59 rokiem życia z co najmniej dwoma z następujących stanów: nadciśnienie tętnicze w wywiadzie, zgon z powodu udaru mózgu i kreatynina powyżej 1,5mg/dl przed pobraniem narządu.1 Zgodnie z tą definicją biorcy zostali podzieleni na dwie grupy w zależności od rodzaju dawcy dostarczającego narząd: biorcy otrzymujący narząd od dawcy o standardowych kryteriach oraz biorcy o rozszerzonych kryteriach.
Zmienne w badaniu były gromadzone prospektywnie, a dane zarówno od dawców, jak i biorców były zbierane dodatkowo do danych dotyczących ewolucji przeszczepu.
Zbierano następujące informacje o dawcy: wiek, płeć, waga, historia nadciśnienia, przyczyna śmierci, poziom kreatyniny przed pobraniem nerki i szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) obliczony za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta.11 Dodatkowo rokowanie po przeszczepie oceniano według skali Nyberga.12
W przypadku biorców zbierano następujące informacje: wiek, płeć, przyczynę przewlekłej choroby nerek, wskaźnik masy ciała, rodzaj dializ i czas ich trwania, liczbę otrzymywanych przeszczepów, liczbę niezgodności między dawcą a biorcą, wynik PRA w chwili przeszczepu oraz maksymalny szczyt historycznego stężenia w surowicy, uznając pacjentów z PRA > 50% za hiperimmunologicznych. CIT był liczony od czasu zaciskania u dawcy do czasu odklejenia u biorcy.
Początkowa ewolucja przeszczepów obejmowała zapis powikłań chirurgicznych: Zakrzepica tętnicza lub żylna, krwotok wymagający wtórnej operacji, przetoki urologiczne, zwężenie moczowodu prowadzące do pogorszenia funkcji nerek i limfocele, które wytworzyły wtórne powikłania ze względu na ich rozmiar lub lokalizację. Pacjentów podzielono na cztery grupy w zależności od rozwoju funkcji nerek w bezpośrednim okresie pooperacyjnym: bez funkcji pierwotnej (NPF), z opóźnioną funkcją przeszczepu (DGF), z opóźnioną funkcją przeszczepu bez dializoterapii (DGF-WOD) i z natychmiastową funkcją nerek (IRF). Do grupy NPF zaliczono chorych z brakiem funkcji w dowolnym momencie, z dowolnej przyczyny. Do grupy DGF zaliczono wszystkich chorych, którzy byli dializowani w pierwszym tygodniu po przeszczepie. Grupy DGF-WOD i IRF definiowano na podstawie wskaźnika redukcji kreatyniny.13,14 Gdy wskaźnik ten przekraczał 30%, chorego zaliczano do grupy IRF, a gdy był mniejszy – do grupy DGF-WOD. Dodatkowo odnotowywano liczbę dni potrzebnych do spadku kreatyniny poniżej 3mg/dl, a także stężenie kreatyniny i eGFR obliczone według wzoru MDRD-415 w szóstym dniu po przeszczepie.
Przy wypisie rejestrowano liczbę dni przyjęcia, białkomocz, kreatyninę, eGFR obliczony wg wzoru MDRD-4 oraz stężenie takrolimusu.
Podczas obserwacji dane analityczne wszystkich chorych rejestrowano prospektywnie w 3, 6 i 12 miesiącu, a następnie corocznie. Stabilność funkcji narządów została obliczona dla pierwszego roku (eGFR w ciągu 12 miesięcy – eGFR w ciągu 6 miesięcy), a także wszelkie epizody ostrego odrzucenia. Wszystkie przypadki utraty nerki i exitus były również rejestrowane przez cały okres obserwacji.
Analiza statystyczna
Wstępnie przeprowadziliśmy analizę opisową zmiennych badania, porównując normalność rozkładów zmiennych ilościowych za pomocą testu Kołmogorowa-Smirnowa. Następnie przeprowadziliśmy porównawczą analizę dwuczynnikową, stosując odpowiednio testy parametryczne (test t-Studenta i Chisquared’a z dokładnym testem prawdopodobieństwa Fishera) lub nieparametryczne (test U Manna-Whitney’a). Dodatkowo, użyliśmy testu log-rank do porównania krzywych przeżycia. Istotność statystyczną ustalono dla wartości p
WYNIKI
Spośród 87 transplantacji wykonanych w okresie badania, 13 wykluczono z powodu CIT przekraczającego 15 godzin (tylko trzy z SCD): osiem narządów przysłano z innych ośrodków (CIT 21,3 ± 3,2 godziny), a pięć pochodziło z naszego ośrodka (CIT 16,8 ± 1,2 godziny). Spośród 74 pozostałych chorych (średni CIT 9,1 ± 3,6 godz.) 50 otrzymało narządy SCD, a 24 narządy ECD.
Dane demograficzne dla ECD i SCD oraz charakterystykę biorców obu rodzajów narządów przedstawiono w tabeli 1. W porównaniu z SCD, ECD byli istotnie starsi, częściej mieli nadciśnienie tętnicze, a większy odsetek zmarł z powodu zdarzenia mózgowo-naczyniowego. Chociaż stężenie kreatyniny u ECD było niższe niż u SCD, ich eGFR obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta był istotnie mniejszy.
Wszystkie przeszczepy narządów ECD miały punktację Nyberga12 powyżej 20 punktów. 87,5% tych przeszczepów należało do grupy C (między 20 a 29 punktów), a 12,5% do grupy D (ponad 30 punktów). Wszystkie przeszczepy narządów w SCD uzyskały poniżej 20 punktów. Spośród nich 58% należało do grupy B (między 10 a 19 punktów), a 42% do grupy A (między 0 a 9 punktów).
Nie stwierdziliśmy żadnych istotnych różnic między biorcami narządów ECD a biorcami narządów SCD. Należy zaznaczyć, że chociaż biorcy narządów ECD byli starsi, różnica ta nie była istotna statystycznie (p = 0,052).
Ewolucję obu grup biorców opisano w tabeli 2. Nie stwierdzono istotnych różnic w odsetku powikłań chirurgicznych. Nie było również różnic w odsetku pacjentów zakwalifikowanych jako NPF, DGF, DGF-WOD lub IRF dla obu grup.
W pierwszym miesiącu po przeszczepie czterech pacjentów w grupie ECD było leczonych z powodu podejrzenia ostrego odrzucania (15.4%), które zostało udowodnione przez biopsję nerki u dwóch pacjentów (8,3%): jeden był przypadkiem ostrego odrzucenia humoralnego u hiperimmunologicznego pacjenta, a drugi, przypadkiem odrzucenia komórkowego (Banff-97 klasyfikacja IIA); oba powróciły po leczeniu. W grupie SCD sześciu chorych (12%) było początkowo leczonych bolusami kortykosteroidowymi z powodu podejrzenia ostrego odrzucania; biopsja wykluczyła to podejrzenie w pięciu przypadkach, a u drugiego chorego stwierdzono odrzucanie na pograniczu.
Długość pobytu w szpitalu była podobna w obu grupach, a w tym czasie czynność nerek u biorców narządów SCD była znamiennie lepsza niż u biorców narządów ECD.
Ewolucja czynności nerek była znamiennie lepsza u biorców SCD. Od daty wypisu ze szpitala eGFR liczony wg MDRD-4 był istotnie lepszy u biorców narządów SCD niż u biorców narządów ECD i różnica ta utrzymywała się przez cały okres obserwacji (ryc. 1). Jednak stabilność funkcji narządu w ciągu pierwszego roku była podobna w obu grupach i była powyżej zera nawet wśród biorców narządów ECD (co wskazuje na poprawę eGFR między 6 a 12 miesiącem), podczas gdy u biorców narządów SCD była poniżej zera (sugerując pewne obniżenie eGFR).
W grupie SCD dwóch pacjentów prezentowało NPF w narządzie z powodu problemów naczyniowych podczas operacji, a inny stracił narząd trzy miesiące po przeszczepie z powodu nawrotu choroby kłębuszków nerkowych. Żaden inny przeszczep nie został utracony i żaden z pacjentów nie zmarł; wskaźniki przeżycia po 12, 24 i 36 miesiącach wynosiły 100% dla pacjentów i 94% dla narządów. W grupie ECD u jednego pacjenta wystąpił NPF, co przypisano problemom podczas konserwacji narządu; nie utracono żadnego innego przeszczepu i żaden z pacjentów nie zmarł, więc wskaźniki przeżycia w 12, 24 i 36 miesiącu wynosiły 100% dla pacjentów i 95,8% dla przeszczepów. Dlatego nie było różnic w przeżyciu nerek w 12, 24 i 36 miesiącu (log-rank, p = 0,749) między biorcami narządów ECD i SCD. Nie było również różnic w przeżyciu pacjentów między tymi dwiema grupami w tym samym okresie czasu.
Dyskusja
Nasze wyniki wskazują, że możliwe jest uzyskanie doskonałych wyników z narządami ECD przy zastosowaniu krótkich CIT i że wyniki te mogą być podobne do wyników dla narządów SCD, również z krótkimi CIT. Z naszego doświadczenia wynika jednak, że nie jest możliwe zastosowanie przeszczepów ECD i uzyskanie funkcji nerek porównywalnej z tą, jaką zapewniają narządy SCD. Fakt, że obie grupy pacjentów mają podobne wskaźniki przeżycia nerek, może być związany ze stabilnością funkcji nerek, którą osiągnęliśmy między 6 a 12 miesiącem, biorąc pod uwagę, że ten parametr był związany z przeżyciem narządów od starszych dawców.16
Przedłużone zimne niedokrwienie sprzyja opóźnieniu funkcji przeszczepu,17,18 a to opóźnienie jest czynnikiem ryzyka dla przeżycia przeszczepów nerek.19. Ponadto uszkodzenie niedokrwienne jest czynnikiem determinującym wystąpienie ostrego odrzucania.20 W modelach doświadczalnych przeszczepów nerek wykazano, że przedłużone niedokrwienie i zaawansowany wiek dawcy są ściśle związane z nieprawidłowym funkcjonowaniem narządu.21 Z tych powodów w ostatnich latach obserwuje się tendencję do skracania czasu CIT dla narządów ECD w celu poprawy wyników transplantacji. W Europie w ramach programu Eurotransplant Senior, który stosuje koncepcję „stary za stary”, skrócono CIT i uzyskano doskonałe wyniki (średni CIT 10,6 ± 3,9 godziny).22 CIT został również skrócony w USA dzięki zastosowaniu kryteriów UNOS dla narządów ECD.23 W tym badaniu nasz CIT dla narządów ECD wynosił 9,3 ± 2,5 godziny. Przy takim CIT osiągnęliśmy odsetek NPF wynoszący 4,2%, odsetek DGF wynoszący 16,7%, odsetek początkowych powikłań chirurgicznych wynoszący 25% i odsetek ostrego odrzucania w pierwszym miesiącu wynoszący 8,3%. Wyniki te są podobne do tych uzyskanych przez Eurotransplant Senior Programme22 przy podobnych CIT. Wyniki te nie są tak dobre jak te uzyskane dla narządów SCD i podobnych CIT (8,3 ± 3,3 godziny), ale nie są znacząco niższe: Compare with an NPF rate of 4%, DGF rate of 10%, a 16% rate of surgical complications and a 2% rate of acute rejection proven by biopsy (although this was actually a single case of borderline rejection).
Funkcja nerek zapewniana przez narządy ECD jest akceptowalna, choć znacznie gorsza niż ta zapewniana przez narządy SCD w tych samych warunkach. Różnica ta jest widoczna od pierwszego tygodnia po przeszczepie i utrzymuje się po roku. Musimy wziąć pod uwagę, że ewolucja grupy SCD jest bardzo dobra, z 2% wskaźnikiem ostrego odrzucania i tylko 4% wskaźnikiem DGF, jeśli wyłączymy pacjentów, u których DGF było spowodowane powikłaniami chirurgicznymi. Wierzymy, że to właśnie spowodowało, że poziom kreatyniny wynosi 1,22 ± 0,4mg/dl, a eGFR (MDRD-4) 65,8 ± 14,9ml/min rok po przeszczepie. Obliczaliśmy współczynnik filtracji kłębuszkowej za pomocą wzoru MDRD-4, który według niektórych badań jest najdokładniejszym oszacowaniem.24,25 Jeśli jednak użyjemy wzoru Cockcrofta-Gaulta, w rok po przeszczepie grupa z SCD ma eGFR wynoszący 76,7 ± 17.6ml/min, co jest wartością wyższą niż uzyskana w innych badaniach w tym samym okresie czasu i przy zastosowaniu podobnych metod immunosupresji.26
W rok po przeszczepieniu w narządach ECD stwierdza się stężenie kreatyniny 1,5 ± 0,4mg/dl oraz eGFR liczony wg MDRD-4 wynoszący 49,4 ± 12,5ml/min (61,4 ± 17,6ml/min wg Cockcroft- Gault). Ta czynność nerek jest lepsza niż uzyskana w innych badaniach narządów ECD.6,16,22,27 Lepszą czynność nerek u biorców narządów ECD opisywano po roku rozwoju choroby, gdy CIT wynosi mniej niż 12 godzin, w porównaniu z CIT wynoszącym od 12 do 24 godzin. Jednak poprawa ta staje się zauważalna tylko wtedy, gdy ECD należą do grupy C w skali Nyberga (punktacja między 20 a 29 punktów). Nasi biorcy narządów z ECD należą w większości do grupy C (87,5%), co prawdopodobnie tłumaczy ich korzystną ewolucję przy krótkich CIT. Koncepcja ECD zakłada binarne rozróżnienie pomiędzy klasami dawców: albo ECD, albo SCD. Tak więc ta sama definicja obejmuje pacjentów z szerokim spektrum ryzyka związanego z utratą przeszczepu i poziomem ryzyka pomiędzy 1,7 a 2,691 ryzyka dawcy idealnego. Ta ogromna różnica musi być odzwierciedlona w różnych ewolucjach i reakcjach na warunki, które narzucamy w sytuacji przeszczepu, i może generować duże rozbieżności w wynikach badań w zależności od rodzaju narządu ECD, który jest uwzględniony.28 W związku z tym wydaje się konieczne opracowanie bardziej precyzyjnych systemów klasyfikacji, jak sugerują niektórzy.29,30
Przeżycie wenograficzne w grupie narządów ECD było dobre: 95,8%. Te dobre wyniki mogły być przewidywalne, ponieważ wykazano, że w populacji wolnej od odrzucenia wiek dawcy i wskaźnik DGF są czynnikami decydującymi o przeżyciu przeszczepu;31 w naszej grupie ECD wskaźniki częstości występowania ostrego odrzucenia i DGF były stosunkowo niskie. Ponadto osiągnęliśmy dobry poziom stabilności funkcji nerek między 6 a 12 miesiącem, wykazując nawet pewną poprawę eGFR, co może być bardzo ważne dla długoterminowego przeżycia tych nerek.16 Ponadto nie powinniśmy zapominać, że jednym z najlepszych parametrów przewidywania przeżycia przeszczepu jest stężenie kreatyniny rok po przeszczepie,32 a u naszych biorców narządów ECD stężenie kreatyniny wynosiło 1,5 ± 0,4mg/dl w ciągu roku.
Badanie to ma pewne ograniczenia. Jest to jednoośrodkowe badanie kohortowe, z ograniczoną liczbą chorych, o krótkim czasie ewolucji, dlatego nie stosowaliśmy metod regresji. Nie byliśmy w stanie dokonać żadnych porównań z istotną liczbą pacjentów po przeszczepach, u których CIT narządu wynosi > 15 godzin, ponieważ mamy bardzo niewielu pacjentów o takim opisie. Uważamy jednak, że nasze wyniki wskazują, że należy podjąć wysiłki w celu zmniejszenia CITS w celu poprawy wyników transplantacji, a wysiłki te powinny być zmaksymalizowane w przypadku narządów ECD. W ten sposób będziemy w stanie zoptymalizować wyniki uzyskane z tego typu przeszczepu i zaoferować biorcom najlepszy możliwy scenariusz zarówno dla początkowej ewolucji, jak i dla przeżycia przeszczepu i funkcji nerek.
Podsumowując, zastosowanie krótkiego czasu zimnego niedokrwienia umożliwia nam przeszczepianie nerek od dawców o rozszerzonych kryteriach z niską częstością występowania opóźnionej funkcji przeszczepu i ostrego odrzucania, co również skutkuje dobrymi wskaźnikami przeżycia i dobrą średnioterminową funkcją nerek. Pozwala to również na uzyskanie bardzo stabilnej funkcji nerek, co może być czynnikiem decydującym o doskonałym przeżyciu długoterminowym.
Tabela 1. Charakterystyka dawców o rozszerzonych kryteriach (ECD) i dawców o standardowych kryteriach (SCD). Charakterystyka biorców.
Tabela 2. Ewolucja biorców przeszczepów ECD i SCT
Rysunek 1.