Animal Models
HIV-1 może być przenoszony na szympansy590,591 i makaki świnio-ogoniaste (Macaca nemestrina), ale żaden z tych modeli nie może odtworzyć patologii ludzkiego AIDS. HIV-1 może również replikować się u transgenicznych myszy z niedoborem odporności, którym wszczepiono ludzkie płodowe tkanki limfoidalne (myszy „SCID-hu”) lub dorosłe ludzkie leukocyty krwi obwodowej (myszy „hu-PBL-SCID”)592 lub u humanizowanych myszy z niedoborem odporności, którym przeszczepiono ludzkie hematopoetyczne komórki macierzyste z krwi pępowinowej.593-59595 Ostatnio humanizowane myszy były używane do badania skuteczności bNAbs dostarczanych przez wektor w zapobieganiu infekcji HIV.596,597
SIVmac jest łatwo przenoszony i łatwo wywołuje AIDS u makaków rhesus, szczególnie u tych z Indii.598,599 Rzeczywiście, zakażenie małp makaków SIVmac odtwarza patogenne skutki HIV-1 u ludzi i stanowi najbardziej wiarygodny model zwierzęcy do testowania terapii przeciwwirusowych i szczepionek przeciwko HIV-1 dostępnych obecnie.600-603 Podobnie jak w przypadku HIV-1, pierwszym celem komórkowym dla SIV są limfocyty T pamięci CD4+ CCR-5+ w tkance limfoidalnej dróg rodnych i w GALT, która posiada unikalne cechy anatomiczne i funkcjonalne, co czyni ją głównym rezerwuarem dla sekwestracji wirusa, utrzymywania się i ciągłej replikacji.227 Odsetek komórek T CD4+ w blaszce właściwej jelita u makaków zakażonych SIV drastycznie zmniejszył się z 67% u zwierząt niezakażonych do 6% w 21 dniu po zakażeniu.189,604-609 Śluzówkowe przenoszenie wirusa HIV może być również modelowane w układzie SIV-makaki pręgowane, włączając w to przenoszenie wirusa przez komórki.610-612
Przekaźniki wirusowe plazmy w szczycie pierwotnego zakażenia SIV i w punkcie krytycznym podczas przewlekłego zakażenia SIV u makaków są podobne do tych obserwowanych u ludzi zakażonych HIV-1.611 Niektóre zwierzęta utrzymują wysokie wiremie i szybko przechodzą w AIDS, tak jak ludzkie zwierzęta szybko rozwijające się, podczas gdy inne spontanicznie zatrzymują wiremię i powoli przechodzą w chorobę, tak jak ludzcy zakażeni HIV-1 długotrwale nie rozwijający się lub ci, którzy utrzymują ledwo wykrywalne wiremie bez leczenia, tak jak ludzcy kontrolerzy.613 Zidentyfikowano kilka małpich haplotypów MHC klasy I, takich jak Mamu-A*01, Mamu-B*08 i Mamu-B*17, które korelują z elitarną kontrolą ładunków wirusowych i względną odpornością zwierząt na progresję do AIDS wywołanego przez SIV,614,615 co zaobserwowano u ludzi z haplotypami HLA-B*27, HLA-B*57 lub HLA B*58, u kontrolerów HIV i elitarnych kontrolerów.452,616-Istnieje jednak tylko ograniczona liczba izolatów SIV, które mogą być użyte do testowania ochrony przed genetycznie zróżnicowanymi szczepami wirusa, co stanowi główną przeszkodę dla jakichkolwiek testów terenowych szczepionki przeciwko HIV. Ponadto, ze względu na całkowitą różnicę między antygenowością SIV i HIV-1 Env, model SIV/makakka nie pozwala na ocenę roli przeciwciał neutralizujących swoistych dla HIV w ochronie indukowanej szczepionką.623 Aby złagodzić tę trudność, skonstruowano chimeryczne, zdolne do replikacji wirusy SIV/HIV zwane SHIV, które łączą geny env-tat i rev z HIV-1 z genami gag-pol-vif i nef z SIVmac i replikują się w wysokich mianach u małp cynomolgus i rhesus.624,625 Seryjne pasażowanie tych hybrydowych wirusów u małp może prowadzić do pojawienia się stabilnych patogennych szczepów SHIV zdolnych do wywołania zubożenia komórek T CD4+ i AIDS u zwierząt, takich jak SHIV89.6P, wirus X4,626,627 lub SHIVSF162P3, wirus R5.628 Stwierdzono, że względna zdolność przenoszenia się SHIV kladu C R5 (SHIV-1157ipd3N4) przez różne drogi śluzówkowe jest równoległa do względnego ryzyka przenoszenia się drogą płciową u ludzi, przy czym zakażenie przez odbyt wymaga najmniejszej ilości wirusa, następnie przez pochwę, a potem drogą doustną,629 co zaobserwowano u ludzi.630-633
W rezultacie model SHIV/makakakka jest szeroko stosowany do przedklinicznego testowania kandydatów na szczepionki przeciwko HIV. Paradoksalnie jednak, wysoce wirulentne X4 SHIV, takie jak SHIV89.6P, są stosunkowo łatwe do kontrolowania przez szczepienie, co poddaje w wątpliwość ich ważność jako modelu skuteczności szczepionki przeciwko HIV, zwłaszcza gdy punktem końcowym jest kontrola zakażenia.226,602,623,634
Modele małp cierpią z powodu faktu, że bardzo wysoka dawka wirusa jest zwykle używana do zakażania zwierząt w eksperymentach skuteczności ochrony przed szczepionką, tak aby osiągnąć 100% przejęcia wirusa w grupie placebo po pojedynczej ekspozycji. Dawki te są wyższe niż ilość wirusa w naturalnych ekspozycjach u ludzi.635,636 Trudność ta została wyeliminowana przez zastosowanie wielokrotnych niskodawkowych prowokacji śluzówkowych, po tym jak wykazano, że niskodawkowe prowokacje SIV (10-50 TCID50 ) spowodowały taką samą wirusową i immunologiczną kinetykę zakażenia jak prowokacje wysokodawkowe.637 Niedawno wykazano, że ochrona u makaków z analogicznymi kandydatami do szczepionki przeciwko HIV ocenianej w badaniach klinicznych była zależna od dawki SIV przy ekspozycji na prowokację.638
Jedną ze zmiennych w dziedzinie szczepionek przeciwko HIV związanych z wykorzystaniem modeli SIV i SHIV, która skorzystałaby na standaryzacji, jest definicja „ochrony” w kontekście badań nad szczepionkami i prowokacjami. Chociaż jasne jest, że całkowite zapobieganie zakażeniu jest równoznaczne z ochroną, mniej jasne jest, gdy miarą skuteczności ochronnej jest supresja wiremii lub zmniejszenie ryzyka nabycia per-ekspozycji po powtarzających się wyzwaniach wirusowych.639 Inne ograniczenie modeli małp wynika z zazwyczaj małej liczby zwierząt, które można wykorzystać w eksperymentach ze szczepionkami, których wyniki często nie mają wystarczającej istotności statystycznej.
.