OMIM Entry – # 614671 – CHROMOSOME 16p11.2 DUPLICATION SYNDROME

TEKST

Znak liczby (#) jest używany z tym wpisem, ponieważ reprezentuje on zespół ciągłej duplikacji genu (chr16:29.5-30.1 Mb, NCBI36).

Recurrent microdeletions and microduplications of approximately 555 kb at chromosome 16p11.2 conferable susceptibility to autism spectrum disorder (ASD) in up to 1% of ASD patients (summary by Fernandez et al., 2010).

Do dyskusji na temat cech klinicznych i cytogenetyki obustronnej delecji 16p11.2, patrz 611913.

Do przeglądu innych fenotypów związanych ze zmiennością w regionie pericentrycznym chromosomu 16, patrz 611913.

Do dyskusji na temat heterogenności genetycznej autyzmu, patrz 209850.

Shinawi i wsp. (2010) zidentyfikowali 27 osób z delecją 16p11.2 i 18 z duplikacją 16p11.2, stanowiących 0,6% z 7 400 próbek przekazanych do badań, najczęściej w kierunku opóźnienia rozwoju i upośledzenia umysłowego. Szczegółowo przebadano 10 pacjentów z duplikacjami. Wśród 5 rodzin z duplikacją, 3 duplikacje były de novo, a 2 były dziedziczone, 1 od matki z lekką dysmorfią i mikrocefalią, a druga od matki z zaburzeniami poznawczymi i mikrocefalią. Delecje lub duplikacje w obrębie tego regionu nie były obserwowane w 194 normalnych próbkach rodzicielskich. Chociaż żadna z grup nie tworzyła wyraźnie rozpoznawalnych klinicznie zespołów, istniały pewne wspólne cechy fenotypowe. Wszyscy pacjenci wykazywali opóźnienie mowy/języka i zaburzenia poznawcze. Osoby z duplikacjami były bardziej rażąco dysmorficzne w porównaniu z przypadkami delecji, ale nie było żadnego rozpoznawalnego wzorca poza mikrocefalią. Tylko 3 z 16 pacjentów z delecją 16p11.2 spełniało kryteria autyzmu, a tylko 2 z duplikacją miało cechy autystyczne. Jednak pacjenci z obu grup mieli zwiększoną częstość występowania innych problemów behawioralnych, najczęściej zespołu nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi. Wszystkie delecje i duplikacje okazały się być rekurencyjne i obustronne, o minimalnym rozmiarze 579 kb. Analiza punktów przerwania zidentyfikowała 2 główne rodziny regionów o niskiej kopii powtórzeń (LCR), odpowiednio 147 kb i 72 kb powtórzeń, które przyczyniły się do złożoności genomu w tym regionie. Shinawi i wsp. (2010) podkreślili niepełną penetrację i zmienną ekspresyjność wyników klinicznych u pacjentów z tymi nieprawidłowościami genomowymi.

Fernandez i wsp. (2010) donieśli o 5 probantach z autyzmem, u których stwierdzono zmiany liczby kopii (CNV) w regionie 16p11.2, w tym 3 z delecjami i 2 z duplikacjami, oraz 1 probancie z duplikacją, opóźnieniem rozwoju i cechami autystycznymi. U probanta 4 z duplikacją de novo stwierdzono autyzm, padaczkę, wrodzoną przepuklinę przeponową, hiperteloryzm, gładką błonę bębenkową, małe uszy, długie, smukłe palce rąk i nóg oraz obniżony wzrost i wagę. Proband 5 był 13-letnią dziewczynką, która miała dziedziczną duplikację, która była również obecna u jej nie dotkniętej matki i siostry. Ostatnią probantką była 26-miesięczna dziewczynka z cechami autystycznymi i opóźnieniem rozwoju, która odziedziczyła duplikację po ojcu cierpiącym na chorobę dwubiegunową. Dziecko miało wysklepienie czołowe z cofniętą linią włosów, hipoplastyczne grzbiety nadoczodołowe, skąpe brwi i rzęsy, głęboko osadzone oczy, gładką philtrum, cienką górną wargę i płaski profil twarzy. Fernandez i wsp. (2010) zwrócili uwagę na dużą zmienność fenotypową tych pacjentów, ponieważ u niektórych probantów z ASD z delecją dodatnią fenotypy były mniej nasilone niż u rodzeństwa z ASD z delecją ujemną. W porównaniu z mikroduplikacjami, mikrodelecje częściej były penetrujące i związane z niespecyficznym dużym lub małym dysmorfizmem. Wyniki wskazywały również na niepełną penetrację i wspierały koncepcję, że różnica płci zapewnia względną przewagę w ochronie samic przed rozwojem ASD, nawet gdy rzadkie CNV jest obecne.

Schaaf i wsp. (2011) opisali 2 niespokrewnionych chłopców z heterozygotycznymi delecjami 16p11.2 oraz trzeciego chłopca z duplikacją tego regionu. Pacjent z duplikacją miał autyzm, deficyty w nauce, łagodne upośledzenie umysłowe, zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi, lęk i problemy behawioralne. Pacjent z duplikacją, który miał wybitny fenotyp neurobehawioralny, odziedziczył duplikację od swojej matki, która miała zaburzenia lękowe; matczyna strona rodziny miała silną historię zmiennych zaburzeń psychiatrycznych. Minimalny rozmiar rearanżacji u wszystkich 3 pacjentów wynosił 579 kb.

Barnby i wsp. (2005) przedstawili dowody na istnienie locus podatności na autyzm na chromosomie 16p.

Jako element genomowego badania asocjacyjnego rodzin z Autism Genetic Resource Exchange (AGRE), Weiss i wsp. (2008) poszukiwali powtarzających się wariantów liczby kopii w danych genotypowych z 751 rodzin z autyzmem typu multiplex. Pięcioro dzieci z 4 niespokrewnionych rodzin AGRE było nosicielami delecji de novo. Jedna para rodzeństwa, która nie była bliźniakami monozygotycznymi, nosiła tę samą delecję de novo. Odwrotna duplikacja tego samego regionu została zaobserwowana w 3 rodzinach AGRE; w 2 z tych rodzin duplikacja była dziedziczona, przekazywana przez rodzica do obu dotkniętych potomków w jednej rodzinie, a od innego rodzica do wszystkich 4 dotkniętych synów. Specyficzne powtarzające się de novo zdarzenia były dalej oceniane w danych z Children’s Hospital w Bostonie i w dużym badaniu populacyjnym w Islandii. Analizy te zidentyfikowały nową, powtarzającą się delecję 593-kb i obustronną duplikację na chromosomie 16p11.2, które niosły ze sobą znaczną podatność na autyzm i wydawały się odpowiadać za około 1% przypadków. Nie zidentyfikowano innych regionów z podobnymi skupiskami dużych mutacji de novo.

Eichler i Zimmerman (2008) dalej omówili gorący punkt niestabilności genomowej na chromosomie 16p11.2 związany z autyzmem. Przeplatające się bloki duplikacji w tym regionie promują nierównomierne crossing-over podczas mejozy. Powstają gamety, które albo są pozbawione krytycznego interwału, albo noszą jego podwójną dawkę. Wrażliwe na dawkę różnice genów w interwale krytycznym prawdopodobnie zwiększają podatność na zaburzenia. Eichler i Zimmerman (2008) stwierdzili, że ponad 25 genów lub transkryptów jest zlokalizowanych w interwale krytycznym.

Używając analizy mikromacierzy o wysokiej rozdzielczości, Marshall i wsp. (2008) znaleźli 277 niezrównoważonych zmian liczby kopii, w tym delecje, duplikacje, translokacje i inwersje, w 189 (44%) z 427 rodzin z zaburzeniami ze spektrum autyzmu. Te specyficzne zmiany nie były obecne w grupie kontrolnej liczącej około 1600 osób, chociaż osoby z grupy kontrolnej również były nosicielami wielu CNV. Chociaż większość wariantów była dziedziczona wśród pacjentów, 27 przypadków miało zmiany de novo, a 3 (11%) z tych osób miało 2 lub więcej zmian. Marshall i wsp. (2008) wykryli 13 loci z powtarzającymi się lub nakładającymi się CNV w niespokrewnionych przypadkach. Na uwagę zasługuje fakt, że CNV na chromosomie 16p11.2 zidentyfikowano u 4 (1%) z 427 rodzin i u żadnej z 1 652 osób z grupy kontrolnej (p = 0,002). Region 16p11.2 CNV wykazywał cechy zaburzeń genomowych, w tym bycie otoczonym przez parę segmentalnych duplikacji o identyczności większej niż 99%, które prawdopodobnie pośredniczą w zdarzeniach delecji/duplikacji poprzez niealleliczną rekombinację homologiczną.

Aby zbadać duże warianty liczby kopii segregujące z rzadkimi częstotliwościami (0,1 do 1,0%) w populacji ogólnej jako loci kandydujące do chorób neurologicznych, Itsara et al. (2009) porównali duże CNV znalezione w ich badaniu 2500 osób z opublikowanymi danymi od dotkniętych osób w 9 genomowych badaniach schizofrenii, autyzmu i upośledzenia umysłowego. Znaleźli oni dowody na poparcie asocjacji CNV na chromosomie 16p11.2 z autyzmem i schizofrenią (delecja CNV P = 0,186; duplikacja CNV P = 0,100; locus P = 0,039). Zidentyfikowali 18 CNV, delecji lub duplikacji, w tym regionie; 14 z nich było związanych z chorobą.

Glessner i wsp. (2009) przeprowadzili analizę SNP regionów genów kandydujących u 859 pacjentów europejskiego pochodzenia z zaburzeniami ze spektrum autyzmu i 1 409 osób z grupy kontrolnej. Zaobserwowali podobną częstość występowania delecji i duplikacji w locus 16p11.2 u pacjentów w porównaniu z grupą kontrolną (około 0,3%). Ponadto, CNVs w locus 16p11.2 nie segregowały do wszystkich przypadków w 3 dotkniętych rodzinach, a także były przekazywane do rodzeństwa nie dotkniętego chorobą, co sugeruje, że CNVs w locus 16p11.2 mogą nie być wystarczające, aby być wariantami przyczynowymi w zaburzeniach ze spektrum autyzmu.

Levy i wsp. (2011) przebadali 887 rodzin z kolekcji Simons Simplex obejmującej stosunkowo dobrze funkcjonujące rodziny z ASD. Zidentyfikowali 75 de novo CNV u 68 probantów (około 8% probantów). Tylko kilka z nich miało charakter rekurencyjny. Zmianę w locus 16p11.2 wykryto u ponad 1% pacjentów (10 z 858), z delecjami obecnymi u 6 i duplikacjami u 4. Ponadto duplikacja w locus 7q11.2 regionu zespołu Williamsa (609757) była również widoczna jako nawracająca CNV.

Sanders i wsp. (2011) przebadali 1124 rodziny ASD simplex z Simons Simplex Collection. Każda z rodzin składała się z jednego probanta, niedotkniętych chorobą rodziców, a w większości rodzin z niedotkniętego chorobą rodzeństwa. Sanders i wsp. (2011) zasugerowali, że w ludzkim genomie znajduje się od 130 do 234 regionów CNV związanych z ASD i przedstawili przekonujące dowody, oparte na skumulowanych danych, na asocjację rzadkich zdarzeń de novo na 7q11.23, 15q11.2-q13.1 (patrz 608636), 16p11.2 i neureksynie-1 (600565). Sanders i wsp. (2011) stwierdzili, że probanci będący nosicielami 16p11.2 lub 7q11.23 de novo CNV nie różnili się od większej grupy ASD pod względem IQ, ciężkości ASD lub kategorycznej diagnozy autyzmu. Stwierdzono jednak związek między masą ciała a delecjami i duplikacjami 16p11.2. Kiedy liczba kopii była traktowana jako zmienna porządkowa, BMI zmniejszało się wraz ze wzrostem liczby kopii 16p11.2 (P = 0,02).

Sahoo i wsp. (2011) przeanalizowali 38 779 osób skierowanych do laboratorium diagnostycznego w celu wykonania badań mikromacierzowych na obecność wariantów liczby kopii obejmujących 20 domniemanych loci podatności na schizofrenię. Przeanalizowano również wskazania do badania dla osób z wariantami liczby kopii pokrywającymi się z wariantami stwierdzonymi u 6 osób skierowanych do badania w kierunku schizofrenii. Po wykluczeniu większych przyrostów lub ubytków, które obejmowały dodatkowe geny poza loci kandydującymi (np. przyrost/ ubytek całego ramienia), Sahoo i wsp. (2011) zidentyfikowali 1113 osób z wariantami liczby kopii obejmującymi loci podatności na schizofrenię i 37 osób z wariantami liczby kopii pokrywającymi się z tymi obecnymi u 6 osób skierowanych na schizofrenię. Spośród nich 1035 miało warianty liczby kopii w jednym z 6 powtarzających się loci: 1q21.1 (612474, 612475), 15q11.2 (608636), 15q13.3 (612001), 16p11.2, 16p13.11 (610543, 613458) i 22q11.2 (192430, 608363). Wskazania do badań dla tych 1150 osób były zróżnicowane i obejmowały opóźnienie rozwoju, niepełnosprawność intelektualną, spektrum autyzmu oraz liczne anomalie wrodzone. Mikroduplikację 16p.11.2 zaobserwowano u 59 osób; 6 było de novo, 11 odziedziczonych po matce, 6 odziedziczonych po ojcu i 36 o nieznanym sposobie dziedziczenia; średni wiek w momencie diagnozy wynosił 9,1 roku, z zakresem wieku od 0,7 do 25,3 roku. Mikroduplikację tę zaobserwowano w 59 z 23 250 przypadków opisanych w pracy Sahoo i wsp. (2011), co daje częstość 0,25%. Była ona widoczna w 1 z 5 674 kontroli zgłoszonych przez Itsara et al. (2009), P = 0,0008. Częstość w populacji schizofrenii w porównaniu z populacją kontrolną zgłoszoną przez McCarthy i wsp. (2009) była taka sama, ale częstość wynosiła 0,46 w populacji z deficytami neurorozwojowymi w porównaniu z 0,02 w populacji kontrolnej zgłoszonej przez McCarthy i wsp. (2009). Sahoo i wsp. (2011) stwierdzili, że wyniki ich badania, największej do tego czasu analizy genotypowej loci podatności na schizofrenię, sugerują, że fenotypowe efekty wariantów liczby kopii związanych ze schizofrenią są plejotropowe i sugerują istnienie wspólnych biologicznych ścieżek wśród wielu schorzeń neurorozwojowych.

Kaminsky i wsp. (2011) przeprowadzili duże badanie case-control CNV obejmujące 15 749 przypadków International Standards for Cytogenomic Arrays (ISCA) z niepełnosprawnością intelektualną i rozwojową oraz 10 118 opublikowanych kontroli, koncentrując swoją analizę na powtarzających się delecjach i duplikacjach obejmujących 14 regionów CNV. Delecja 16p11.2 została zaobserwowana w 67 przypadkach, a wzajemna duplikacja w 39 przypadkach w kohorcie ISCA, co daje częstość odpowiednio 1 na 235 i 1 na 404.

Girirajan i wsp. (2012) przeanalizowali genomy 2312 dzieci, o których wiadomo, że są nosicielami wariantu liczby kopii związanego z niepełnosprawnością intelektualną i wadami wrodzonymi, stosując porównawczą hybrydyzację genomową (array comparative genomic hybridization). Wśród dzieci dotkniętych tym schorzeniem 10,1% było nosicielami drugiego dużego wariantu liczby kopii oprócz pierwotnej zmiany genetycznej. Girirajan i wsp. (2012) zidentyfikowali 7 zaburzeń genomowych, każde zdefiniowane przez specyficzny wariant liczby kopii, w których dzieci dotknięte chorobą częściej były nosicielami wielu wariantów liczby kopii niż dzieci z grupy kontrolnej. Należały do nich delecja 16p12.1 (136570), duplikacja 16p11.2 i delecja 15q11.2 (608636). Stwierdzili, że zaburzenia syndromiczne można odróżnić od tych z ekstremalną heterogennością fenotypową na podstawie całkowitej liczby wariantów liczby kopii i tego, czy warianty są dziedziczone czy de novo. Dzieci, które nosiły 2 duże warianty liczby kopii o nieznanym znaczeniu klinicznym były 8 razy bardziej narażone na opóźnienie rozwoju niż dzieci z grupy kontrolnej (iloraz szans, 8,16; 95% przedział ufności, 5,33 do 13,07; P = 2,11 x 10(-38)). Wśród dotkniętych dzieci, odziedziczone warianty liczby kopii miały tendencję do współwystępowania z drugim miejscem występowania dużego wariantu liczby kopii (współczynnik korelacji Spearmana, 0,66; P mniej niż 0,001). Chłopcy częściej niż dziewczęta mieli zaburzenia heterogeniczności fenotypowej (P mniej niż 0,001), a matki częściej niż ojcowie przekazywały potomstwu warianty liczby kopii w drugim miejscu (P = 0,02). Girirajan i wsp. (2012) stwierdzili, że liczne, duże warianty liczby kopii, w tym te o nieznanym znaczeniu patogenetycznym, składają się na ciężką postać kliniczną, a drugorzędowe warianty liczby kopii są preferencyjnie przekazywane od matek-nosicielek.

Association of the 16p11.2 Duplication with Being Underweight

Jacquemont et al. (2011) wykazali, że duplikacja 16p11.2 593-kb jest związana z niedowagą. Autorzy zidentyfikowali 138 nosicieli duplikacji, w tym 132 nowe przypadki i 108 niespokrewnionych nosicieli, wśród osób skierowanych klinicznie z powodu zaburzeń rozwojowych, intelektualnych lub psychiatrycznych, lub rekrutowanych z kohort populacyjnych. Nosiciele wykazywali istotnie zmniejszoną masę ciała i BMI po urodzeniu. Połowa chłopców w wieku poniżej 5 lat miała niedowagę z prawdopodobnym rozpoznaniem niepowodzenia w rozwoju, podczas gdy u dorosłych nosicieli duplikacji ryzyko klinicznej niedowagi było 8,3-krotnie zwiększone. Jacquemont i wsp. (2011) zaobserwowali tendencję do zwiększonego nasilenia choroby u mężczyzn, jak również zmniejszenie liczby nosicieli płci męskiej wśród przypadków niestwierdzonych medycznie. Cechy te wiązały się z niezwykle wysoką częstością selektywnych i restrykcyjnych zachowań żywieniowych oraz znacznym zmniejszeniem obwodu głowy. Każdy z obserwowanych fenotypów jest odwrotnością tego, który odnotowano u nosicieli delecji w tym locus. Fenotypy korelowały ze zmianami w poziomie transkryptów dla genów mapujących się w obrębie duplikacji, ale nie w regionach flankujących. Autorzy doszli do wniosku, że wzajemny wpływ tych wariantów liczby kopii 16p11.2 wskazuje, że ciężka otyłość i niedowaga mogą mieć lustrzaną etiologię, prawdopodobnie poprzez kontrastujący wpływ na równowagę energetyczną. Duplikacja 16p11.2 została zidentyfikowana z częstością 0,23% (95% przedział ufności (CI), 0,18-0,29) w kohorcie pacjentów z zaburzeniami neurorozwojowymi. Częstość ta wynosiła 0,37% (95% CI, 0,01-0,73) wśród pacjentów z rodzinnym wywiadem w kierunku objawów psychiatrycznych u dorosłych. Nie zidentyfikowano jej w żadnej kohorcie pacjentów z otyłością, a jej populacyjną częstość określono na 0,05% (95% CI, 0,03-0,07) na podstawie kohort fińskiej, szwajcarskiej, estońskiej, islandzkiej i niemieckiej oraz pediatrycznego badania rodzinnego.

Golzio i wsp. (2012) wyodrębnili region chromosomu 16p11.2, obejmujący 29 genów, który po usunięciu lub duplikacji nadaje podatność na defekty neurokognitywne. Nadekspresja każdego ludzkiego transkryptu w embrionach zebrafish zidentyfikowała KCTD13 (608947) jako jedyną wiadomość zdolną do wywołania fenotypu mikrocefalii związanego z duplikacją 16p11.2, podczas gdy supresja tego samego locus dała fenotyp makrocefalii związany z delecją, oddając lustrzane fenotypy ludzi. Analizy embrionów zebrafish i myszy sugerują, że mikrocefalia jest spowodowana zmniejszoną proliferacją progenitorów neuronalnych z jednoczesnym wzrostem apoptozy w rozwijającym się mózgu, podczas gdy makrocefalia powstaje poprzez zwiększoną proliferację i brak zmian w apoptozie. Rola zmian dawki KCTD13 była zgodna z autyzmem zarówno w rodzinie ze zredukowaną delecją 16p11.2 (Crepel i in., 2011), jak i u pacjenta opisanego przez Golzio i in. (2012) ze złożoną rearanżacją 16p11.2 obejmującą de novo strukturalną zmianę KCTD13. Golzio i wsp. (2012) stwierdzili, że ich dane sugerują, że KCTD13 jest główną siłą napędową fenotypów neurorozwojowych związanych z 16p11.2 CNV, wzmocniły koncepcję, że jeden lub niewielka liczba transkryptów w obrębie CNV może leżeć u podstaw fenotypów klinicznych i zaoferowały skuteczną drogę do identyfikacji loci wrażliwych na dawkę.