Fizjologiczne mechanizmy odpowiedzi na stres w procesie starzenia się
Fizjologiczne starzenie się może modyfikować reaktywność na stres z powodu zmniejszonej odporności.4 Indywidualne różnice w procesie starzenia się mogą być konceptualizowane jako akumulacja zużycia spowodowanego codziennymi doświadczeniami i głównymi stresorami życiowymi, które współdziałają z konstytucją genetyczną i predysponującymi wczesnymi doświadczeniami życiowymi. Adaptacyjna odpowiedź fizjologiczna na ostry stres obejmuje proces, początkowo nazwany przez Sterlinga i Eyera5 allostazą, w którym środowisko wewnętrzne zmienia się, aby sprostać postrzeganemu i przewidywanemu zapotrzebowaniu. McEwen rozszerzył tę definicję o pojęcie punktu krytycznego, który zmienia się w związku z procesem utrzymywania homeostazy. Układ neuroendokrynny, autonomiczny układ nerwowy i układ odpornościowy są mediatorami adaptacji do wyzwań codziennego życia, określanej mianem allostazy, co oznacza „utrzymanie stabilności poprzez zmianę”. Proces starzenia się może osłabić proces utrzymania homeostazy poprzez wywoływanie zmian w układzie endokrynnym, autonomicznym i immunologicznym.
Ostry stres jest znany z negatywnego wpływu na funkcje neuroendokrynne poprzez oś podwzgórze-przysadka-nadnercza. Gdy stymulowane to pętla sprzężenia zwrotnego powoduje wydzielanie podtrzymywane podczas przewlekłego stresu glikokortykoidów, takich jak kortyzol, umożliwiając, organizm do wykonywania z podwyższonym poczuciem czujności. Odpowiedź HPA na stres jest podstawowym mechanizmem adaptacyjnym u ssaków, chociaż adaptacyjna odpowiedź na stres jest niezbędna do przeżycia, utrzymujący się podwyższony poziom glikokortykoidów może stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia, w tym nadciśnienie tętnicze i tłumienie procesów anabolicznych, czyli zanik hipokampa. Utrata objętości hipokampa jest dobrze udokumentowana w normalnym i patologicznym starzeniu się. Zaburzenia regulacji HPA mają związek z kilkoma zaburzeniami występującymi w późnym okresie życia, w tym z lękiem, dużą depresją oraz upośledzeniem i pogorszeniem funkcji poznawczych.6 Upośledzenie funkcji hipokampa i przyśrodkowego płata skroniowego ma związek z zaburzeniami związanymi ze stresem, takimi jak depresja i lęk w późnym okresie życia6. McEwen7 zasugerował, że krążące katecholaminy stanowią kolejny kluczowy składnik allostazy i mogą mieć synergistyczny i opozycyjny wpływ na działania glikokortykoidów i pobudzenie.
Zapalenie związane ze stresem ma związek z bezsennością, depresją w późnym okresie życia, lękiem, zaburzeniami funkcji poznawczych i chorobą Alzheimera. Starzeniu się towarzyszy 2- do 4-krotny wzrost poziomu mediatorów zapalenia w osoczu/surowicy, takich jak cytokiny i białka ostrej fazy. Co więcej, przewlekłe procesy zapalne mają wpływ na różne efekty zdrowotne związane ze starzeniem się, takie jak miażdżyca, insulinooporność, cukrzyca i zespół metaboliczny. Co więcej, istnieją dowody na to, że starzenie się jest związane z dysregulacją odpowiedzi cytokinowej po stymulacji. Zgodnie z tymi badaniami mediatory zapalenia są silnymi predyktorami śmiertelności, niezależnymi od innych znanych czynników ryzyka i chorób współistniejących w kohortach osób starszych. Na przykład IL-6, czynnik prozapalny, którego stężenie we krwi na ogół wzrasta z wiekiem, powiązano z chorobą Alzheimera, osteoporozą, reumatoidalnym zapaleniem stawów, chorobą sercowo-naczyniową i niektórymi postaciami nowotworów, a w dużych badaniach populacyjnych jest on prospektywnie związany z ogólną niepełnosprawnością i śmiertelnością.8, 9 Cytokiny przeciwzapalne interleukina-4 (IL-4) i interleukina-10 (IL-10) mogą w rzeczywistości nadawać układowi odpornościowemu rolę ochronną, obejmującą fagocytozę umierających neuronów, przetwarzanie beta-amyloidu i mikrogleju, które zostały powiązane z zaburzeniami neuropsychiatrycznymi w późnym okresie życia. Cytokiny te mogą być szczególnie ważne w nadawaniu zwiększonej odporności na zapalną reakcję na stres. Jednak częstość występowania depresji geriatrycznej jest większa wśród osób z bezsennością, chorych medycznie w placówkach medycznych i w opiece długoterminowej. Dodatkowe okoliczności wywołujące stres, takie jak ostra choroba medyczna, bezsenność, żałoba lub stres opiekuna, również mogą być związane z depresją. Zrozumienie biomarkerów stresu i stanu zapalnego w procesie starzenia się może prowadzić do opracowania interwencji zapobiegawczych i leczniczych dla zaburzeń nastroju i funkcji poznawczych w późniejszym okresie życia.
Różnice płci mogą być istotne w skutkach stresu. U kobiet częstość występowania zaburzeń afektywnych jest wyższa, przy czym powyżej okresu pokwitania i poniżej menopauzy jest około dwukrotnie wyższa niż u mężczyzn.8 Różnica ta wydaje się wyrównywać lub odwracać po 55 roku życia.9 Wśród najsilniejszych kandydatów do odegrania ważnej roli w tej różnicy płci są steroidy gonadalne, głównie estradiol. Zmiany stężenia estrogenów wydają się być wyraźnie związane z okołomenopauzalnymi zaburzeniami nastroju10-12 , występującymi u około 10% kobiet, które wcześniej nie miały zaburzeń afektywnych. Badania nad wczesnym stosowaniem doustnych środków antykoncepcyjnych w dużych dawkach wykazały wyższe wskaźniki depresji u młodych kobiet13 , a próby samobójcze kobiet były związane z wyższymi estrogenowymi fazami cyklu miesiączkowego.14
Możliwą hipotezą dotyczącą wyższego wskaźnika zaburzeń, takich jak depresja, obserwowanych u kobiet po okresie pokwitania i przed menopauzą jest to, że negatywne, stresujące wydarzenie życiowe lub trauma mogą mieć większy wpływ lub znaczenie, jeśli wystąpią podczas wysokiego stężenia estradiolu w cyklu miesiączkowym. Jeśli estrogen uwrażliwia pewne wrażliwe kobiety na wpływ stresujących wydarzeń życiowych, może to spowodować, że kobiety te znajdą się w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju tych zaburzeń, szczególnie biorąc pod uwagę podatność genetyczną. Można się jednak spodziewać, że po menopauzie, ze względu na niski poziom krążących estrogenów, sytuacja ta ulegnie zmianie. Chociaż istniały wcześniejsze badania, w których badano reaktywność na stres u obu płci lub u kobiet po menopauzalnej ekspozycji hormonalnej, 15-17 niewielu badaczy skupiło się na efektach psychologicznych i poznawczych, ponieważ wyniki badań koncentrowały się na ogół na reaktywności fizjologicznej lub endokrynologicznej.
Wyniki badań nad wpływem steroidów gonadalnych na wskaźniki związane ze stresem u zwierząt sugerują, że estradiol może zwiększać reaktywność na stres mierzoną aktywnością HPA, 18, 19 wydzielaniem prolaktyny20 i ekspresją genu CRH.21 Estradiol wydaje się również modulować znaczącą różnicę między płciami w związanych ze stresem różnicach w warunkowaniu klasycznym ze stresem wzmacniającym warunkowanie klasyczne u samców, ale upośledzającym je u samic.22
Co ciekawe, wpływ estrogenów na poznanie może współdziałać z hormonami stresu, takimi jak kortyzol. Kortyzol jest klasycznym hormonem stresu i jest niezawodnie podwyższony w odpowiedzi na stres psychologiczny i psychospołeczny. Jego poziom wzrasta wraz ze starzeniem się i jest wyższy u starszych kobiet niż u mężczyzn.23 Podwyższony poziom kortyzolu w okresie starzenia się wiąże się z wyższym poziomem stresu psychospołecznego, gorszą sprawnością poznawczą i zanikiem struktur mózgu związanych z pamięcią, takich jak hipokamp.24 Podwyższenie poziomu hormonów stresu może negować korzystny wpływ estradiolu na sprawność poznawczą w normalnym procesie starzenia się i negatywnie wpływać na poziom i proporcje peptydów znanych jako ważne w utrzymaniu integralności neuronów i zdrowia mózgu, a mianowicie IGF-1 i proporcji Aβ40/42. Nie wiadomo, czy normalny lub nadmierny stres psychologiczny w okresie starzenia się współdziała ze statusem estradiolu w celu wywołania negatywnego wpływu na funkcje poznawcze, chociaż ostatnie badania eksperymentalne sugerują bezpośrednią interakcję między hormonami stresu a działaniem steroidów płciowych.25 W obliczu ostrego stresu psychospołecznego wpływ egzogennego estradiolu u kobiet po menopauzie może być negatywny zarówno na nastrój, jak i na funkcje poznawcze26, 27; jednak interakcja z przewlekłym stresem lub zaburzeniami nastroju jest słabiej poznana.28 Wpływ stresu psychospołecznego i/lub podwyższonego stężenia kortyzolu na obwody mózgowe niezbędne dla funkcjonowania poznawczego i regulacji nastroju nie został jeszcze dokładnie określony. Zrozumienie, w jaki sposób różne poziomy endogennych kortykosteroidów modyfikują wpływ estradiolu na aktywność mózgu i sprawność poznawczą w normalnym i patologicznym starzeniu się, będzie wymagało dalszych badań, jak również zrozumienia interakcji stresu życiowego, chorób współistniejących i wpływu estradiolu na funkcjonowanie mózgu.