Przez całą historię ludzkości było oczywiste, że niewiele dolegliwości medycznych jest tak niszczycielskich w swoich skutkach jak duża depresja. Od lat 50. XX wieku, wraz z pojawieniem się pierwszej generacji leków przeciwdepresyjnych, stało się jasne, że depresja jest zaburzeniem biologicznym. Stworzyło to ogromne wyzwanie intelektualne, polegające na zrozumieniu materialnych, redukcyjnych podstaw choroby, jaką jest złośliwy smutek.
Zarówno tragiczne elementy, jak i intelektualne wyzwanie, jakim jest depresja, pogłębiły się w ostatniej dekadzie dzięki serii głośnych doniesień, które wskazują, że długotrwała, poważna depresja wiąże się z atrofią ośrodkowego układu nerwowego. Raport Czéh i wsp. (1), opublikowany w tym numerze PNAS, dodaje wsparcia możliwej drodze do odwrócenia tych zmian morfologicznych.
Taki zanik jest skoncentrowany w regionie mózgu zwanym hipokampem. Struktura ta odgrywa kluczową rolę w uczeniu się i zapamiętywaniu, a wielkość utraty objętości hipokampa (w niektórych doniesieniach prawie 20%; ref. 2-4) pomaga wyjaśnić niektóre dobrze udokumentowane deficyty poznawcze, które towarzyszą dużej depresji. Były to staranne i dobrze kontrolowane badania, w których atrofia była widoczna po kontroli całkowitej objętości mózgu i mogła być oddzielona od takich zmiennych, jak historia leczenia przeciwdepresyjnego, terapii elektrowstrząsowej lub używania alkoholu. Ponadto, bardziej długotrwałe depresje były związane z cięższą atrofią.
Te ustalenia atrofii hipokampa podnoszą natychmiastowe pytania. Po pierwsze, czy jest to trwałe? Nieśmiało, wydaje się, że tak, ponieważ atrofia utrzymywała się do dziesięcioleci po tym, jak depresje były w remisji. Ponadto, zakres atrofii nie zmniejszał się wraz z wydłużaniem się czasu trwania remisji (2-4).
Następnie, czy atrofia hipokampa powstaje w wyniku depresji, czy też poprzedza, a nawet predysponuje do depresji? Niewiele jest dowodów na to ostatnie (omówione w punkcie 5), a większość badaczy milcząco zakłada, że ta zmiana morfologiczna jest konsekwencją biologii leżącej u podstaw afektywnych (nastrojowych) aspektów choroby.
Najtrudniejsze jest pytanie, jakie są komórkowe podstawy trwałego zaniku? Istnieje kilka prawdopodobnych mechanizmów, z których wszystkie opierają się na licznych sposobach, w jakie duża depresja jest ostatecznie zaburzeniem związanym ze stresem. Trwały stres ma trzy istotne negatywne skutki dla morfologii hipokampa. Po pierwsze, może powodować retrakcję wyrostków dendrytycznych w neuronach hipokampa (omówienie w pracy 6). Chociaż może to powodować atrofię całkowitej objętości hipokampa wtórnie do utraty objętości neuropilu, jest mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie w tym przypadku, ponieważ retrakcja łatwo odwraca się po ustąpieniu stresu. Drugim niekorzystnym efektem stresu jest hamowanie neurogenezy w dorosłym hipokampie (omówione w ref. 7). Wreszcie, w niektórych, ale nie wszystkich, badaniach trwały stres może powodować utratę wcześniej istniejących neuronów hipokampa (tj. neurotoksyczność) (przegląd w ref. 8). Zarówno wywołane stresem zahamowanie neurogenezy i/lub neurotoksyczność mogą mieć znaczenie dla atrofii hipokampa. Szereg heroicznie obsesyjne badania zgłosiły wyniki pośmiertnego liczenia komórek w czołowych regionach korowych mózgów osób cierpiących na depresję, wskazując na utratę komórek (9, 10); podobne badania muszą być wykonane w hipokampie, aby określić, który mechanizm komórkowy (s) leży u podstaw utraty volume.
Jeszcze trudniejszym pytaniem jest to, co jest proksymalną przyczyną utraty objętości. Zwykłym podejrzanym jest klasa hormonów zwanych glikokortykoidami (z ludzką wersją będącą kortyzolem). Te steroidy są wydzielane przez nadnercza w odpowiedzi na stres, a dekady pracy wykazały, że mają one szereg niekorzystnych skutków w mózgu, głównie w hipokampie (który zawiera znaczne ilości receptorów dla glikokortykoidów). Efekty te obejmują retrakcję procesów dendrytycznych, hamowanie neurogenezy i neurotoksyczność (przegląd w ref. 8). Ponadto, utrata objętości hipokampa występuje w zespole Cushinga (w którym dochodzi do hipersekrecji kortyzolu, wtórnie do guza) (11). Dodatkowo, u około połowy osób z dużą depresją dochodzi do hipersekrecji kortyzolu. Wreszcie, osoby w tych badaniach wykazujące zanik hipokampa najprawdopodobniej cierpiały na podtyp depresji o najwyższym wskaźniku hiperkortyzolizmu (2, 3). Tak więc, znaczące dowody korelacyjne wskazują na wpływ glikokortykoidów. Niemniej jednak, żadne badanie nie wykazało jeszcze, że taka atrofia występuje tylko lub nawet jest bardziej prawdopodobne, że wystąpi wśród osób cierpiących na depresję, które są hiperkortyzolemiczne.
Przy tych różnych elementach pojawiających się w ostatnich latach, innym rozsądnym pytaniem jest, czy cokolwiek można zrobić z atrofią, i to jest to, gdzie ekscytujące odkrycia Czéh i wsp. Wiele badań z wykorzystaniem gryzoni wskazuje, że niektóre ze standardowych metod leczenia depresji, a mianowicie podawanie leków przeciwdepresyjnych lub stosowanie terapii elektrowstrząsowej, mają wpływ na hipokamp, który powinien być przeciwstawny do tego, jaki odnotowuje się w dużej depresji. Na przykład, jedna z klas leków przeciwdepresyjnych zapobiega indukowanej stresem retrakcji procesów dendrytycznych (12, 13). Ponadto zarówno leki przeciwdepresyjne, jak i terapia elektrokonwulsyjna zwiększają neurogenezę dorosłych w hipokampie (14, 15). Praca Czéh i wsp. stanowi ważne rozszerzenie tych odkryć na dwa sposoby. Po pierwsze, opisują oni podobne efekty działania leku przeciwdepresyjnego w hipokampie naczelnych. I co ważne, jest to pierwsza tego typu demonstracja na zwierzęcym modelu depresji, a nie u „niedepresyjnych” badanych.
Badanie dotyczyło ryjówek drzewnych, ssaków naczelnych, które autorzy od dawna stosowali w modelu depresji wywołanej konfliktem psychospołecznym i podporządkowaniem społecznym (16). Obiekty przeszły 5 tygodni takiego stresu, z leczeniem podczas ostatnich czterech za pomocą pojazdu lub antydepresyjnej tianeptyny. W ten sposób, w sposób, który jest oczywiście sztuczny, przebieg czasowy stresu i leczenia antydepresyjnego z grubsza modeluje to, czego może doświadczyć człowiek z depresją i lekami.
Autorzy po raz pierwszy wykazali, że u zwierząt nie leczonych tianeptyną, stres psychospołeczny wywołał pewne zmiany neurobiologiczne i fizjologiczne przypominające te, które można zaobserwować u ludzi cierpiących na depresję. Podstawowy poziom kortyzolu wzrósł o ≈50%. Spektroskopia protonowego rezonansu magnetycznego mózgu wykazała 13-15% spadek wskaźników żywotności i funkcji neuronów (marker neuroaksonalny N-acetylo-asparaginian), metabolizmu mózgowego (kreatyna i fosfokreatyna) oraz obrotu błonowego (związki zawierające cholinę). W przeciwieństwie do tego, nie było zmian w glejowym markerze żywotności (mio-inozytol). Ponadto, stres psychospołeczny spowodował około 30% spadek proliferacji nowych komórek w hipokampie. Wreszcie, taki stres był związany z nieistotnym trendem w kierunku spadku całkowitej objętości hipokampa.
Wtedy, aby zakończyć historię, autorzy pokazali, że tianeptyna zapobiegła wielu z tych zmian wywołanych stresem. Obejmowały one zmiany spektroskopowe, hamowanie proliferacji komórek i znaczny wzrost objętości hipokampa (w porównaniu ze zwierzętami stresu + pojazdu). O znaczeniu (patrz poniżej), tianeptyna nie zapobiega wywołany stresem wzrost poziomu kortyzolu.
Ogółem, są to imponujące i ważne ustalenia. Czéh et al. wykazały, że model naczelnych wywołanej stresem „depresji” wywołuje objawy zmniejszonego metabolizmu i funkcji neuronów, jak również zmniejszonej proliferacji komórek. Co więcej, fakt, że zaobserwowano jedynie tendencję do zmniejszenia objętości hipokampa, można łatwo wytłumaczyć jako odzwierciedlenie stosunkowo krótkiego czasu trwania stresora; badania na ludziach sugerują, że zanik hipokampa jest widoczny dopiero po dużej depresji trwającej wiele lat. Wreszcie autorzy wykazują, że leczenie przeciwdepresyjne zapobiega tym zmianom neurobiologicznym.
Naturalnie, wyniki te rodzą pewne pytania, a wiele elementów tej układanki nie pasuje jeszcze do siebie.
Na pierwszy rzut oka, jedną z ekscytujących implikacji tego badania jest sugestia, że utrata objętości hipokampa w przedłużającej się depresji wynika z zahamowania proliferacji komórek hipokampa, a leczenie przeciwdepresyjne normalizuje to pierwsze, zapobiegając drugiemu. Jednak staranne dane Czéh i wsp. przemawiają przeciwko tej koncepcji, przynajmniej w ich modelu. Neurogeneza w dorosłym hipokampie jest ograniczona do strefy podgranularnej, a nowonarodzone neurony migrują tylko do pobliskiej warstwy ziarnistej zębatej. Dla neofitów neuroanatomii hipokampa oznacza to, że rewolucja w neurogenezie u dorosłych zachodzi całkowicie w dość małej części hipokampa; toczy się dyskusja na temat tego, jak wiele neurogenezy u dorosłych zachodzi i jak duży jest obrót w neuronach dorosłego zakrętu zębatego (17). Tak więc, jeśli zmiany w ogólnej objętości hipokampa są wtórne do zmian w proliferacji komórek, można by przewidzieć, że (i) stres psychospołeczny doprowadzi do znacznego zmniejszenia objętości warstwy ziarnistej zębatej, i (ii) zapobiegnie temu tianeptyna. Instead, neither was observed.
It is not immediately obvious how much these findings generalize to other antidepressants. Zdecydowana większość leków przeciwdepresyjnych w użyciu klinicznym działa poprzez zwiększenie dostępności synaptycznej neuroprzekaźników monoaminowych. Chociaż najbardziej znanymi z nich są specyficzne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, takie jak Prozac, inne skuteczne leki blokują również wychwyt zwrotny noradrenaliny i/lub dopaminy. Ładnie współmierne z udziałem serotoniny, istnieją pewne dowody, że zwiększona dostępność serotoniny może stymulować proliferację komórek w hipokampie (18, 19). Jednakże, tianeptyna jest wyraźnie atypowym lekiem przeciwdepresyjnym (z, podobno, ograniczoną skutecznością kliniczną), który zwiększa wychwyt zwrotny serotoniny. Tak więc, zmniejsza synaptyczne stężenia serotoniny, a nie zwiększenie ich.
Embedded w ludzkich badań klinicznych jest więcej dowodów, że ustalenia te nie mogą automatycznie rozszerzyć do innych leków przeciwdepresyjnych. W najszerszym ujęciu tego, co sugerują obecne badania, podawanie leków przeciwdepresyjnych nie tylko może leczyć afektywne objawy depresji, ale także może odwrócić niektóre niepokojące neurobiologiczne korelaty depresji. Należy jednak przypomnieć, że oryginalne badania łączące depresję z atrofią hipokampa nie wykazały takiej atrofii u osób z depresją. Zamiast tego wykazały ten związek u osób, u których po latach lub dekadach nastąpiła remisja depresji, przy czym remisje te wynikały w większości przypadków ze skuteczności terapeutycznej leków przeciwdepresyjnych (2-4). Tianeptyna została wprowadzona dopiero niedawno i obecnie jest stosowana tylko w Europie. Tak więc literatura dotycząca ludzi (w której wszystkie badania pochodziły z grup amerykańskich) sugeruje, że atrofia hipokampa może nadal występować w depresji (i utrzymywać się pomimo remisji depresji) u osób leczonych starszymi, bardziej tradycyjnymi lekami przeciwdepresyjnymi.
Ostatni zestaw pytań wiruje wokół złożonej kwestii związków przyczynowych między odkrytymi korelatami. Które czynniki przyczyniają się do depresji, a które są jej konsekwencją? Można skonstruować kilka scenariuszy. W pierwszym z nich (ryc. 11A) zespół wzajemnie oddziałujących na siebie czynników obejmujących stres i podatność biologiczną prowadzi do depresji i związanych z nią objawów afektywnych (strzałka 1). Hiperkortyzolemia występuje u około połowy badanych. W obszernym piśmiennictwie wykazano, że taki hiperkortyzolizm może być zarówno odpowiedzią na stres poprzedzający depresję (strzałka 2), jak i na samą depresję (strzałka 3), i może z kolei przyczyniać się do rozwoju symptomatologii afektywnej (strzałka 4) (20). W tym modelu objawy te prowadzą do nieprawidłowości w hipokampie (strzałka 5), które z kolei przyczyniają się do deficytów poznawczych w utrzymującej się depresji (strzałka 6).
Schematyczne reprezentacje trzech różnych modeli odnoszących afektywne i poznawcze objawy depresji do morfologicznych i funkcjonalnych zmian w hipokampie. Zobacz tekst dla pełniejszego wyjaśnienia.
W drugim, powiązanym scenariuszu (Rys. (Rys.11B), objawy afektywne i hiperkortyzolemia powstają z tych samych powodów, co na Rys.Rys.11A. W tym modelu, hiperkortyzolizm jest bezpośrednio odpowiedzialny za strukturalne i funkcjonalne zmiany w hipokampie (Fig. (Fig.11B, strzałka 5).
Większość w dziedzinie, podejrzewam, podpisałaby się pod jakąś wersją Fig. A lub B. Niektórzy badacze, jednakże, wysunęli bardzo odmienny model (por. ref. 21; Rys. Rys.11C), taki, w którym istnieje upośledzona neurogeneza hipokampa jako punkt wyjścia (odzwierciedlająca pewnego rodzaju nieprawidłowości rozwojowe). W tym modelu taka upośledzona neurogeneza poprzedza i predysponuje do depresji oraz jej objawów afektywnych i poznawczych (ryc. (ryc. 11C, strzałka 1), a utrata całkowitej objętości hipokampa jest bezpośrednią konsekwencją upośledzonej neurogenezy (ryc. (ryc. (ryc. 11C, strzałka 2). W wariantach tego modelu hiperkortyzolemia może, ale nie musi, poprzedzać upośledzoną neurogenezę i może, ale nie musi, bezpośrednio się do niej przyczyniać. Większość badaczy wydaje się być sceptyczna wobec tego modelu, częściowo dlatego, że istnieje niewiele biologicznych przesłanek łączących tempo neurogenezy w hipokampie ze stanami afektywnymi, takimi jak smutek, bezradność i anhedonia. Co więcej, istnieje problem ze specyficznością: podczas gdy leki przeciwdepresyjne (oprócz tego, że często leczą afektywne objawy depresji) zwiększają tempo neurogenezy, lek lit (oprócz tego, że często leczy objawy manii) zwiększa tempo neurogenezy (22).
Co ustalenia Czéh et al. sugerują na temat tych modeli? Biorąc pod uwagę oczywiste zastrzeżenie, że stres psychospołeczny u ryjówek drzewnych nie może być identyczny z dużą ludzką depresją, sugerują one kilka rzeczy. Ich dane dobrze pasują do Rys. Rys.11A. Konkretne wyniki nie pozwalają na rozróżnienie między tianeptyną zapobiegającą zmianom w hipokampie poprzez blokowanie związku między stresem a depresją afektywną (tj. Rys. Rys.11A, strzałka 1) lub poprzez zapobieganie związkowi między objawami afektywnymi a hipokampem (Rys. (Rys.11A, strzałka 5). Chociaż nie wiadomo prawie nic o biologii tego, co może stworzyć strzałkę 5 na ryc. 11A, strzałka 1 jest dobrze rozumiana i stanowi podstawowy punkt, w którym tradycyjnie uważa się, że leki przeciwdepresyjne wywierają swoje działanie.
Dane Czéh i wsp. oferują również pewne ograniczone wsparcie dla ryc. 11B. Zwierzęta z „depresją” w ich badaniu wykazywały podwyższony poziom kortyzolu. Jednak, jak zauważono, leczenie tianeptyną nie blokowało takiego hiperkortyzolizmu. Tak więc, jeśli nadmiar kortyzolu rzeczywiście przyczynia się do zmian w hipokampie (założenie ryc. Ryc. 11B), tianeptyna musi blokować efekty kortyzolu (tj. ryc. Ryc. 11B, strzałka 5). Warto zauważyć, że wykazano, iż wiele bardziej tradycyjnych leków przeciwdepresyjnych obniża poziom kortyzolu (por. ref. 23 i 24). Jest kwestią dyskusyjną, czy osiągają to poprzez stępienie strzałki 2 i/lub strzałki 3 na ryc. 11B. Spekuluje się również, że leki przeciwdepresyjne zmniejszają objawy afektywne depresji poprzez blokowanie strzałki 2, a tym samym strzałki 4 na ryc. 11B (25).
Wreszcie, dane Czéh i współpracowników nie są zgodne z ryc. 11C. Najwyraźniej pokazują one, że w losowo wybranej populacji badanych, stres psychospołeczny, z objawami podobnymi do depresji jako czynnikiem pośredniczącym, może upośledzać neurogenezę hipokampa, związek, który jest przeciwny do przepływu strzałek na Rys. Rys.11C. Potencjalnie, ograniczona wersja tego modelu może mieć zastosowanie w wyjaśnianiu ich danych. Byłoby tak w przypadku, gdyby podzbiór zwierząt zaczynających się od najniższego podstawowego tempa neurogenezy był najbardziej podatny na ten model stresu psychospołecznego. Obecne techniki uczynić takie badania prospektywne niemożliwe.
Oczywiście, więcej badań jest potrzebne. Byłoby to dobrodziejstwo dla psychiatrii biologicznej, gdyby jakiekolwiek leki przeciwdepresyjne mogły zapobiec niektórym neurobiologicznym korelatom depresji, oprócz łagodzenia objawów afektywnych. Jednak takie odkrycia jak te potwierdzają, że osoby, które badają depresję lub cierpią na nią, często mają pod górkę, a mianowicie przekonują innych, że jest to prawdziwe zaburzenie biologiczne, a nie jakaś porażka hartu ducha lub ducha.
.