Defining the Role of Trimetazidine in the Treatment of Cardiovascular Disorders: Some Insights on Its Role in Heart Failure and Peripheral Artery Disease | Online Stream

Trimetazydyna w przewlekłej niewydolności serca

Trimetazydyna ma dość dobrze udokumentowany wpływ na poprawę funkcji skurczowej i rozkurczowej lewej komory, chociaż odpowiednio zaprojektowane i kontrolowane duże badania kliniczne z wystarczającą obserwacją są nadal nieliczne. W wielu dostępnych doniesieniach wykazano również poprawę kliniczną u pacjentów na podstawie różnych parametrów – poprawa tolerancji wysiłku, poprawa jakości życia lub zmniejszenie klasy HF według New York Heart Association (NYHA). Brottier i wsp. wykazali, że 6-miesięczna terapia trimetazydyną w dawce 20 mg trzy razy dziennie u pacjentów z III/IV klasą NYHA spowodowała poprawę frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) o 9% mierzonej metodą izotopu radioaktywnego, przy jednoczesnym zmniejszeniu LVEF o 16% wykazanym w grupie placebo (p = 0,018). Kolejne badania u pacjentów z CHF wykazały podobne wyniki. Ostatnie publikacje w niewielkim stopniu podważają te wyniki. W pracy Morgana i wsp. z 2006 roku, opartej na eksperymentalnym modelu HF, wykazano dodatkowo, że 12-tygodniowe leczenie trimetazydyną zmniejszyło stężenie przedsionkowego peptydu natriuretycznego (ANP), innego biomarkera HF, co prawda nie mierzonego w praktyce klinicznej. Fragasso i wsp. oceniali wpływ dodania trimetazydyny (n = 20) lub placebo (n = 27) do konwencjonalnego leczenia u pacjentów z CHF, których obserwowano przez średni okres 13 miesięcy. W grupie trimetazydyny stwierdzono poprawę w zakresie klasy NYHA HF (p < 0,0001), objętości końcoworozkurczowej lewej komory (LVEDV) (z 98 ± 36 do 81 ± 27 mL; p = 0,04) i LVEF (z 36 ± 7 do 43 ± 10%; p = 0,002). Natomiast w grupie placebo obserwowano pogorszenie tych parametrów, ze zwiększeniem objętości końcowoskurczowej lewej komory (LVESV) (z 142 ± 43 do 156 ± 63 mL; p = 0,20) i LVEDV (z 86 ± 34 do 104 ± 52 mL; p = 0,10) oraz zmniejszeniem LVEF (z 38 ± 7 do 34 ± 7 %; p = 0,02). Jak podkreślają autorzy, pomimo niewielkiej liczby osób włączonych do badania, uzyskane wyniki sugerują korzystny efekt leczenia trimetazydyną, czyli zahamowanie naturalnego przebiegu CHF, polegającego na stopniowym pogarszaniu się funkcji serca przy stosowaniu wyłącznie terapii konwencjonalnej. W kolejnym badaniu z udziałem 50 pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną 25 osób przydzielono do leczenia konwencjonalnego plus trimetazydyna, a pozostałych 25 pacjentów stanowiło grupę kontrolną. Po 6-miesięcznej obserwacji w obu grupach uzyskano nieistotną redukcję klasy NYHA. W grupie otrzymującej trimetazydynę wykazano istotne zmniejszenie stężenia mózgowego peptydu natriuretycznego (BNP) (135 ± 22 vs 252 ± 44 pg/mL; p < 0,001) i sercowej troponiny T (cTNT) (p < 0,001), podczas gdy w grupie kontrolnej stwierdzono zwiększenie stężenia BNP w osoczu (288 ± 46 vs 239 ± 59 pg/mL; p < 0,02), bez istotnych zmian w stężeniu cTNT. Podawanie trimetazydyny spowodowało również istotną poprawę tolerancji wysiłku ocenianej za pomocą 6-minutowego testu marszowego (6MWT) (p < 0,01); nie wiązało się jednak z istotną poprawą funkcji skurczowej LV (wartości LVEF: 28 ± 4%, 29 ± 5% i 32 ± 5%, odpowiednio, na poziomie wyjściowym, po 1 miesiącu i 6 miesiącach). Podobne wyniki uzyskali Sisakian i wsp. , którzy uzyskali jeszcze bardziej obiecujące rezultaty stosowania trimetazydyny u pacjentów z kardiomiopatią niedokrwienną. Do badania włączono 82 pacjentów, z czego 42 pacjentów (grupa badana) otrzymywała trimetazydynę w dawce 35 mg dwa razy dziennie przez 3 miesiące jako uzupełnienie leczenia konwencjonalnego, a pozostałych 42 pacjentów stanowiło grupę kontrolną. Wydolność fizyczna oparta na teście wysiłkowym poprawiła się o 30 ± 20,7 m (z 215 ± 17,5 do 245 ± 20,7 m) w grupie trimetazydyny, w porównaniu z 2,0 ± 18,85 m (z 208,2 ± 12,4 do 210,2 ± 14,2 m) w grupie kontrolnej (p < 0,001) . W badaniu echokardiograficznym w grupie trimetazydyny stwierdzono poprawę funkcji skurczowej LV (LVEF) średnio o 3,5 ± 6,72 % (do 38,0 ± 4,8 % z wartości wyjściowej 34,5 ± 3,8 %), przy czym w grupie kontrolnej poprawa wynosiła tylko 0,8 ± 8,06 % (do 33,2 ± 5,8 % z wartości wyjściowej 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05) . Belardinelli i wsp. dodatkowo wykazali wpływ trimetazydyny w zasadniczo lepszej relaksacji LV zależnej od śródbłonka, ocenianej na podstawie obniżonego poziomu osoczowego dialdehydu malonowego (MDA) (z 3,98 ± 0,69 do 2,15 ± 0,59 mmol/L) i wodoronadtlenków lipidowych (LOOHs) (z 3.72 ± 0,9 do 2,06 ± 0,6 mmol/L) w porównaniu z grupą placebo (p < 0,001 dla obu), co stanowi pewien dowód na antyoksydacyjne właściwości leku .

Bardzo interesujące badanie zostało opublikowane przez Tuunanen i wsp. w 2008 roku . Było ono jednak również bardzo ograniczone ze względu na małą liczbę włączonych pacjentów. Do grupy fińskiej włączono 19 chorych z kardiomiopatią rozstrzeniową. W sumie 12 pacjentów włączono do grupy trimetazydyny, a siedmiu pacjentów z grupy kontrolnej otrzymywało placebo. W porównaniu z grupą placebo, w grupie trimetazydyny wykazano większą poprawę LVEF (z 30,9 ± 8,5 do 34,8 ± 12%; p = 0,027); ponadto, co ciekawe, odnotowano 11-procentowy wzrost stężenia lipoprotein o dużej gęstości (HDL) oraz zmniejszenie insulinooporności, co znalazło odzwierciedlenie w niższym stężeniu glukozy (p = 0,047) i insuliny we krwi (p = 0,031). Jednak moc tego badania była niewystarczająca, aby omówić ewentualny wpływ trimetazydyny na zmniejszenie procesów zapalnych lub stresu oksydacyjnego, a tym samym na jakiekolwiek zmiany w funkcjonalności HDL. W innym badaniu Fragasso i wsp. pacjenci z dysfunkcją skurczową LV (n = 44) byli randomizowani do leczenia konwencjonalnego (n = 19) lub konwencjonalnego plus trimetazydyna (n = 25). W 3-miesięcznej obserwacji podawanie trimetazydyny w porównaniu z samym leczeniem konwencjonalnym wykazało poprawę LVEF (odpowiednio z 35 ± 8 do 42 ± 11% i z 35 ± 7 do 36 ± 6%; p = 0,02), zmniejszenie klasy NYHA (p = 0,0001) i poprawę jakości życia (p < 0,0001). Stosowanie trimetazydyny prowadziło również do zmniejszenia tempa wydatkowania energii (z 1 677 ± 264 do 1 580 ± 263 kcal/dobę; p = 0,038) .

Na uwagę zasługują dostępne dane wskazujące, że leczenie trimetazydyną może mieć szczególne znaczenie u pacjentów z CHF i współistniejącą cukrzycą . Podobnie jak w przypadku danych przedstawionych w pracy Tuunanena i wsp. Fragasso i wsp. wykazali, analizując 16 chorych na cukrzycę z kardiomiopatią niedokrwienną, że stosowanie trimetazydyny w dawce 20 mg trzy razy dziennie prowadziło do istotnego zmniejszenia stężenia glukozy we krwi na czczo w porównaniu z placebo po 6- i 12-miesięcznej obserwacji (odpowiednio 121 ± 30 vs 136 ± 40 mg/dl; p = 0.02 i 125 ± 36 mg/dl vs 140 ± 43 mg/dl; p = 0,19) z jednoczesnym zmniejszeniem insulinooporności. Wyniki te nie zostały jednak potwierdzone we wszystkich dostępnych pracach. Szwedzcy badacze wykazali bowiem, że stosowanie trimetazydyny przez ponad 1 miesiąc u chorych na cukrzycę z CHF w klasie II lub III wg NYHA nie wykazało przewagi nad leczeniem konwencjonalnym. Ponadto nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupami otrzymującymi trimetazydynę i placebo w zakresie tolerancji wysiłku fizycznego lub funkcji LV (ocena LVEF za pomocą obrazowania metodą Dopplera tkankowego w spoczynku i przy wysiłku wykazała jedynie niewielką zmianę na korzyść grupy badanej). Mimo że było to randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane badanie, podobnie jak większość wcześniejszych badań z zastosowaniem trimetazydyny, obejmowało tylko bardzo małą grupę chorych (n = 20), stąd stwierdzenie autorów należy traktować z ostrożnością. Odwrotnie, Gunes i wsp. wykazali korzystniejsze efekty. Autorzy podkreślali korzyści ze stosowania trimetazydyny w zakresie poprawy funkcji skurczowej LV u pacjentów z cukrzycą i niedokrwienną CHF. W pracy wykazano, że zastosowanie trimetazydyny spowodowało poprawę LVEF zarówno w grupie chorych na cukrzycę (n = 14), jak i bez cukrzycy (n = 37) w 3-miesięcznej obserwacji, jednak poprawa funkcji skurczowej LV była istotnie większa w grupie z nieprawidłowym metabolizmem glukozy (p < 0,001). W badaniu tym konsekwentnie wykazywano korzystne działanie leku, szczególnie w tej grupie chorych. Niemniej jednak nadal pozostaje pytanie o mechanizm działania trimetazydyny poprawiający metabolizm węglowodanów. Konieczne są dalsze badania, aby ostatecznie ustalić, czy taka zależność rzeczywiście istnieje. Bardzo ciekawą sugestię przedstawiła grupa autorów chińskich, którzy uważają, że zastosowanie trimetazydyny na wczesnym etapie zaburzeń metabolizmu glukozy w postaci upośledzonej tolerancji glukozy lub nawet w fazie przedcukrzycowej może zapobiegać kardiomiopatii cukrzycowej. Wynika to z faktu, że pacjenci z nieprawidłowym metabolizmem glukozy mają znacznie zmniejszony metabolizm glukozy i mleczanów, a także zwiększoną β-oksydację kwasów tłuszczowych. Zastosowanie trimetazydyny we wczesnych stadiach choroby mogłoby przyczynić się do normalizacji metabolizmu glukozy, a sam lek mógłby być brany pod uwagę już nie tylko w leczeniu CHF, ale także w prewencji kardiomiopatii cukrzycowej. Oczywiście wyniki te wymagają potwierdzenia w dalszych badaniach.

Innym ważnym aspektem jest wpływ leczenia trimetazydyną na zmiany elektrokardiograficzne u chorych z CHF i związana z tym redukcja elektrofizjologicznych czynników ryzyka arytmii przedsionkowych i komorowych, w tym nagłej śmierci sercowej (SCD) . Gunes i wsp. opisali wpływ trimetazydyny na zmienność rytmu zatokowego. Dodanie trimetazydyny w dawce 20 mg trzy razy dziennie do konwencjonalnego leczenia HF przez 3 miesiące w grupie 30 pacjentów spowodowało poprawę ambulatoryjnych 24-godzinnych parametrów EKG, takich jak odchylenie standardowe normalnych do normalnych odstępów R-R (SDNN) (97,3 ± 40,1 do 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) i odchylenie standardowe średnich normalnych do normalnych odstępów R-R (SDANN) (80,5 ± 29,0 do 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Ponadto stwierdzono poprawę funkcji skurczowej LV (wzrost LVEF z 33,5 ± 5,1 do 42,5 ± 5,8%; p < 0,001) oraz wzrost SDNN korelujący ze wzrostem LVEF. W innym badaniu tych samych autorów przedstawiono wpływ 6-miesięcznego leczenia trimetazydyną w dawce 20 mg 3 razy dziennie u chorych z CHF (n = 36) na czas trwania i dyspersję załamka P – predyktory migotania przedsionków, które jest czynnikiem zwiększającym śmiertelność pooperacyjną u chorych poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG). Autorzy wykazali, że dodana do leczenia konwencjonalnego trimetazydyna powoduje skrócenie czasu trwania załamka P (z 106,7 ± 15,8 do 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) i dyspersji (z 57,2 ± 15.4 do 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), ze zmniejszeniem wielkości lewego przedsionka (z 41,5 ± 6,7 do 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) i poprawą LVEF (z 32,7 ± 6,5 do 37,2 ± 5,5%; p = 0,036). Zemljic i wsp. opisali wpływ trimetazydyny na skorygowany czas trwania odstępu QT (QTc) u pacjentów z niedokrwienną CHF. Do badania włączono łącznie 42 pacjentów z HF w klasie II i III wg NYHA, przy czym 20 pacjentów otrzymywało leczenie konwencjonalne, a 22 osoby dodatkowo 35 mg trimetazydyny 2 razy dziennie. Na poziomie wyjściowym grupy nie różniły się istotnie pod względem odstępów QTc (p = 0,62), natomiast po 1 miesiącu leczenia istotne statystycznie skrócenie odstępu QTc obserwowano tylko w grupie trimetazydyny (404 ± 36 ms; p = 0,0002) . Cera i wsp. badali wpływ trimetazydyny na zmianę czasu trwania QTc u chorych z CHF. Do badania włączono 13 pacjentów leczonych konwencjonalnie i 17 pacjentów otrzymujących dodatkowo trimetazydynę. Odstęp QTc był istotnie skrócony w obu grupach, szczyt QT wydłużył się tylko w grupie kontrolnej, dyspersja Tpeak-Tend (Tp-Te-d) zmniejszyła się tylko u pacjentów otrzymujących trimetazydynę. Na podstawie etiologii CHF stwierdzono istotne statystycznie skrócenie Tp-Te-d tylko u pacjentów z podstawową CHF niedokrwienną (65,00 ± 27,14 vs 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). Autorzy podkreślają, że mechanizm działania trimetazydyny odpowiedzialny za to zjawisko jest nadal nieznany, wskazują jednak na możliwe korzyści ze stosowania trimetazydyny w tej grupie chorych, takie jak zmniejszenie częstości występowania komorowych zaburzeń rytmu serca.

Żadne z dotychczasowych badań nie odpowiedziało na najbardziej nurtujące lekarzy pytanie, czy trimetazydyna zmniejsza śmiertelność ogólną u chorych z CHF, czyli czy jest lekiem, który może wydłużyć przeżycie. Analiza post hoc badania Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidine Trial wykazała, że w porównaniu z samą konwencjonalną terapią dodanie trimetazydyny istotnie zmniejszyło częstość hospitalizacji z powodu zaostrzenia HF (o 47%; p = 0,002) i śmiertelność ogólną (o 56%; p = 0,0047) w 48. miesiącu obserwacji. Ponadto w grupie trimetazydyny wykazano poprawę LVEF (p < 0,001 w 48. miesiącu obserwacji), zwiększenie tolerancji wysiłku i zmniejszenie klasy NYHA HF. Badanie opierało się jednak na małej grupie 61 pacjentów i dlatego nie miało wystarczającej mocy, aby wyniki te były wiarygodne. W 2011 roku Gao i wsp. opublikowali metaanalizę obejmującą 17 randomizowanych badań z okresu od 1966 do maja 2010 roku, w których łącznie wzięło udział 955 pacjentów z CHF. W porównaniu z placebo podawanie trimetazydyny wiązało się ze zwiększeniem tolerancji wysiłku (średnia ważona różnica 30,26 s; p < 0,01), obniżeniem klasy NYHA (WMD 0,41; p < 0,01), poprawą LVEF u pacjentów z niedokrwienną HF (WMD 7,37%; p < 0,01) i niedokrwienną HF (WMD 8,72%; p < 0,01). Ponadto zastosowanie trimetazydyny w grupie chorych z CHF zmniejszyło częstość zdarzeń CV i hospitalizacji (RR 0,42, 95% CI 0,30-0,58, p < 0,00001), a co najważniejsze, wykazano redukcję śmiertelności ogólnej (RR 0,29, 95% CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (tab. 2). Należy podkreślić, że badania włączone do tej metaanalizy miały niewystarczającą moc, aby ocenić wpływ trimetazydyny na wcześniej ustalone punkty końcowe, dlatego wyników tej metaanalizy nie należy traktować jako rozstrzygających. Rok później Zhang i wsp. przedstawili kolejną metaanalizę dotyczącą stosowania trimetazydyny u chorych z CHF. Tym razem ocenie poddano 16 badań z randomizacją, a w grupie badanej znalazło się 884 pacjentów. Podobnie jak wcześniejsza metaanaliza, również ta wykazała, że stosowanie trimetazydyny wiązało się z poprawą LVEF (WMD 6,46%, p < 0,0001), zwiększeniem tolerancji wysiłku (WMD 63,75 s, p < 0,0001), obniżeniem klasy NYHA (WMD -0.57; p = 0,0003), zmniejszenie LVESV (WMD -6,67 mm, p < 0,0001) i LVEDV (WMD -6,05 mm, p < 0,0001), obniżenie stężenia BNP (WMD -203,40 pg/mL, p = 0,0002) oraz zmniejszenie częstości hospitalizacji z powodu CV (RR 0,43, p = 0,03). Nie zaobserwowano jednak zmniejszenia śmiertelności ogólnej (RR 0,47, p = 0.27) (Tabela 2) . Ta metaanaliza miała podobne ograniczenia jak analiza przeprowadzona przez Gao i wsp. Bardzo niedawno, w marcu 2013 roku, Fragasso i wsp. opublikowali wyniki dużego, wieloośrodkowego, retrospektywnego badania, obejmującego 669 pacjentów z CHF (w tym 362 pacjentów otrzymujących trimetazydynę). Obserwacja trwająca 38,76 ± 15,66 miesiąca w grupie otrzymującej trimetazydynę i 40,17 ± 15,53 miesiąca w grupie otrzymującej samą konwencjonalną terapię wykazała, że dodanie trimetazydyny w porównaniu z samą konwencjonalną terapią wiąże się ze zmniejszeniem częstości hospitalizacji z powodu CV (adjusted hazard ratio 0.524, 95 % CI 0,352-0,781, p = 0,001), śmiertelności z powodu CV (HR 0,072, 95 % CI 0,019-0,268, p = 0,0001), a także śmiertelności ogólnej (HR 0,102, 95 % CI 0,046-0,227, p = 0,0001) (tab. 2) .

Mimo tych ważnych wyników prezentujących skuteczność trimetazydyny u pacjentów z CHF, nie możemy rekomendować stosowania trimetazydyny w tej grupie chorych ze względu na istotne ograniczenia związane z tymi badaniami – metaanalizami opartymi na badaniach bez mocy obliczeniowej oraz retrospektywny charakter analizy Fragasso i wsp. Nadal potrzebne jest dobrze zaprojektowane, randomizowane badanie kliniczne, kontrolowane placebo, z dobrze dobranymi punktami końcowymi, odpowiednią grupą pacjentów i czasem obserwacji, aby ewentualnie zalecić stosowanie trimetazydyny u pacjentów z HF.

.