METHODS
Right From the Start (RFTS) to trwające badanie kohortowe kobiet ciężarnych, które rozpoczęło się w 2000 roku. Z czasem badanie objęło trzy fazy (RFTS 1, 2 i 3) i było aktywne w Galveston, TX, Memphis i Nashville, TN oraz w regionie Triangle w NC (w tym Raleigh, Durham i Chapel Hill, NC). Uczestniczki miały co najmniej 18 lat, mówiły po angielsku lub hiszpańsku, nie korzystały z technik wspomaganego rozrodu w celu poczęcia dziecka i zamierzały donosić ciążę do końca. Kobiety, które nie były jeszcze w ciąży, ale próbowały zajść w ciążę, mogły wstępnie zapisać się do badania przed zajściem w ciążę i były obserwowane aż do formalnego zapisania się do badania w momencie pozytywnego testu ciążowego. Wstępnie zapisane kobiety musiały starać się zajść w ciążę przez mniej niż sześć miesięcy (RFTS 1 i 2) lub mniej niż trzy miesiące (RFTS 3). Kobiety przystępowały do badania przed upływem dwunastu ukończonych tygodni ciąży (RFTS 1), przed upływem dziewięciu ukończonych tygodni ciąży (RFTS 2) lub tylko wstępnie zapisane (RFTS 3). Formalna rejestracja do badania nastąpiła średnio w 53 dniu ciąży w przypadku kobiet, które zgłosiły się do badania w czasie ciąży (n=3581), i w 38 dniu ciąży w przypadku kobiet, które wstępnie zgłosiły się do badania (n=958). Institutional Review Boards wszystkich zaangażowanych instytucji zatwierdziły ten projekt (University of Tennessee at Memphis, University of Texas at Galveston, University of North Carolina at Chapel Hill, Vanderbilt University Medical Center, National Institute of Environmental Health Sciences). Świadoma, podpisana zgoda została uzyskana od każdego uczestnika badania zgodnie ze wszystkimi procedurami Institutional Review Board.
Uczestnicy mieli wczesne USG ciąży w celu oceny żywotności płodu i udokumentowania wieku ciążowego płodu. Wiek ciążowy został obliczony na podstawie samodzielnie zgłoszonej ostatniej miesiączki (LMP). Jeśli nie można było uzyskać informacji o LMP, stosowano LMP na podstawie badania ultrasonograficznego (n=15). Siedemdziesiąt pięć procent badań ultrasonograficznych zostało zakończonych do końca dziewiątego tygodnia ciąży, a średnia różnica między wiekiem ciążowym opartym na LMP i USG dla trwających ciąż była mniejsza niż jeden dzień w badaniu zastępczym walidacji RFTS 1 (15).
Uczestnicy ukończyli rozmowę telefoniczną na temat przyjęcia. Dodatkowe wywiady telefoniczne przeprowadzono w celu zebrania bardziej szczegółowych informacji o każdym uczestniku, w tym danych demograficznych, takich jak rasa/pochodzenie etniczne i wykształcenie, historia reprodukcyjna, zachowania, takie jak palenie tytoniu, i objawy, w tym krwawienie. Wszystkie kobiety, niezależnie od wyniku, podały te szczegółowe informacje. W pierwszej fazie badania przeprowadzono dwa wywiady telefoniczne po przyjęciu do badania: jeden miał miejsce wkrótce po zapisaniu się do badania w pierwszym trymestrze, a drugi około 20 tygodnia ciąży. Dane z obu wywiadów zostały zebrane w celu uzyskania oceny zdarzeń i warunków występujących podczas całego pierwszego trymestru. Późniejsze fazy RFTS obejmowały tylko jeden wywiad telefoniczny po przyjęciu, przeprowadzony pod koniec pierwszego trymestru, nie później niż w szesnastym tygodniu ciąży. Średni czas zakończenia tego wywiadu przypadał na czternasty tydzień ciąży. Uczestniczki, które doświadczyły utraty ciąży przed zaplanowanym wywiadem, były badane tak szybko, jak to było możliwe po poronieniu. Odnosimy się do wywiadów, które dostarczają naszych danych jako `pierwszy trymestr wywiadu’.
Kobiety, które miały swoją ostatnią miesiączkę przed 14 lipca 2008 r. zostały włączone do tej analizy. Wykluczenia z próby analitycznej obejmują: kobiety, które nie ukończyły wywiadu w pierwszym trymestrze (n=170), uczestniczki, którym brakowało zarówno LMP, jak i USG (n=2), kobiety z niespójnymi datami rejestracji lub zakończenia ciąży (n=6) oraz kobiety z ciążą pozamaciczną (n=5). Kobiety mogły zapisać się do badania podczas więcej niż jednej ciąży, ale tylko pierwsza zapisana ciąża została uwzględniona (n=238 kolejnych ciąż wykluczono). Dodatkowe 26 kobiet zostało wyłączonych z tej analizy, ponieważ miały natychmiastowe straty lub zostały utracone w tym samym tygodniu, w którym się zapisały. W sumie 4510 ciąż przyczyniło się do tej analizy.
Krwawienie było samodzielnie zgłaszane przez każdego uczestnika w wywiadzie dotyczącym pierwszego trymestru. Uczestniczki zgłosiły całkowitą liczbę epizodów doświadczonych podczas pierwszego trymestru, a szczegółowe informacje zostały zebrane na temat czasu, ciężkości, koloru, czasu trwania i bólu związanego z pierwszymi trzema zgłoszonymi epizodami. Jeśli krwawienie ustało na co najmniej dwa dni, a następnie zaczęło się ponownie, uznawaliśmy to za dwa oddzielne epizody krwawienia. Uczestnicy podawali dokładną datę rozpoczęcia epizodu; jeśli była ona niedostępna, zapisywano tydzień i miesiąc, w którym epizod wystąpił. Czas trwania epizodu był podawany w dniach. Ciężkość każdego epizodu została określona zgodnie z najcięższym przepływem w epizodzie. Epizod „plamienia” to taki, który został zauważony tylko podczas wycierania się, epizod „lekkiego krwawienia” został zdefiniowany jako lżejszy niż ciężki przepływ zwykłej miesiączki, a epizod „ciężkiego krwawienia” miał co najmniej jeden dzień, kiedy przepływ był tak ciężki lub cięższy niż ciężki przepływ zwykłej miesiączki. Uczestniczki mogły opisać kolor każdego epizodu jako „czerwony,” „brązowy,” lub „różowy. Uczestnicy zostali również zapytani, czy krwawienie było związane z bólem, a jeśli tak, aby scharakteryzować ból jako łagodny, umiarkowany lub ciężki.
Ta analiza skupiła się na epizodach krwawienia, które wystąpiły podczas pierwszego trymestru. Aby wykluczyć krwawienie, które występuje w czasie poronienia, nie uwzględniliśmy żadnych epizodów, które zakończyły się mniej niż 4 dni przed poronieniem, a także przeprowadziliśmy analizę wrażliwości, w której ten punkt odcięcia został rozszerzony do 7 dni przed poronieniem. Te punkty odcięcia zostały wybrane w oparciu o dystrybucję epizodów w danych.
Ciąża została zweryfikowana przez USG lub test ciążowy. Poronienie zostało zdefiniowane jako utrata rozpoznanej ciąży przed dwudziestoma ukończonymi tygodniami ciąży. Kobiety z płodową nieżywotnością na USG, po którym nastąpiło rozszerzenie i wyłyżeczkowanie, zostały sklasyfikowane jako mające poronienie. Wyniki były zgłaszane przez siebie, a zapisy prenatalne zostały uzyskane w celu weryfikacji wyniku. Data poronienia została podana jako data rozszerzenia i ewakuacji lub jako data najsilniejszego krwawienia. Kobiety z indukowaną aborcją (n=14) zostały ocenzurowane w czasie indukowanej aborcji.
Wszystkie analizy zostały przeprowadzone w Stata, wersja 9.2 (College Station, TX) i DTREG (Brentwood, TN). Do oceny związku pomiędzy krwawieniem w pierwszym trymestrze a poronieniem użyliśmy dyskretnych modeli ryzyka, modelu analizy przeżycia. Model ten jest bardziej odpowiedni, gdy czas wyniku (poronienie) jest mierzony w dyskretnej skali czasowej (takiej jak tygodnie ciąży). Model ten został zaimplementowany jako model logistyczny, który jest uwarunkowany czasem jako jednostką analizy. Obliczyliśmy współczynniki szans dla poszczególnych tygodni dla prawdopodobieństwa poronienia w danym tygodniu ciąży, w zależności od tego, czy kobieta nadal była w ciąży na początku tego tygodnia. Ze względu na rzadkość poronień specyficznych dla danego tygodnia w naszej próbie, warunkowe ilorazy szans uzyskane z tego modelu ściśle przybliżają współczynnik ryzyka. Dlatego też odnosimy się do naszych wyników używając terminologii „ryzyko”. Kobiety, u których brakowało informacji o epizodach krwawienia, nie zostały uwzględnione w analizie przeżycia (n=21). Nasze wstępne obliczenia wskazały, że mieliśmy ponad 90% mocy do wykrycia OR równego 1,4.
Tygodnie ciąży zostały obliczone począwszy od daty ostatniej miesiączki, a kobiety weszły do analizy w tygodniu ciąży następującym po ich zapisie (np. Kobieta, która zapisała się w dniu 2 tygodnia ciąży 5, weszłaby do analizy w tygodniu ciąży 6). Uczestnicy byli włączani do analizowanych zestawów ryzyka do momentu wystąpienia wyniku lub utraty follow-up. Wszyscy uczestnicy zostali ocenzurowani w tygodniu 20, jeśli wynik lub utrata do obserwacji jeszcze nie wystąpiły.
Ponieważ epizody krwawienia są uważane za marker ciąży zagrożonej, efekt epizodu krwawienia był uważany za przedłużony na czas nieokreślony podczas ciąży (np. Jeśli krwawienie wystąpiło w tygodniu 5, kobieta została wpisana jako mająca krwawienie we wszystkich kolejnych tygodniach).
Przeprowadziliśmy zarówno nieskorygowane, jak i skorygowane analizy. W analizach skorygowanych, kontrolowaliśmy wiek matki, wcześniejsze poronienie, i status palenia matki. Kobiety, które zgłosiły palenie w czasie ciąży zostały zidentyfikowane jako palące. Obliczono wartości szacunkowe dla każdego krwawienia i ciężkości krwawienia (brak, plamienie, lekkie, ciężkie). W modelu ryzyka, najcięższy epizod przed każdym tygodniem analizy został użyty do zdefiniowania ciężkości (np, jeśli kobieta miała lekkie krwawienie w 6. tygodniu, ciężkie krwawienie w 8. tygodniu i lekkie krwawienie w 10. tygodniu, początkowo zakodowano by brak krwawienia, następnie lekkie, a następnie ciężkie, które pozostałyby mimo kolejnych lekkich krwawień).
Oceniliśmy inne cechy epizodów krwawienia, takie jak czas trwania, kolor i związany z nimi ból, stosując podejście dwufazowe, które obejmowało wstępną ocenę opisową cech związanych z poronieniem przy użyciu analizy drzewa klasyfikacji i regresji (CART), a następnie analizę interakcji z cechami krwawienia w głównym modelu (16). CART jest narzędziem analizy opartym na danych, które dzieli dane na podgrupy, które różnie przewidują wynik (w tym przypadku poronienie). Nasza analiza CART oceniała związek między poronieniem a następującymi cechami krwawienia: ciężkość, czas trwania, kolor, czas i towarzyszący ból.
Po użyciu CART do identyfikacji cech epizodu krwawienia, które były ważnymi predyktorami poronienia, rozszerzyliśmy naszą główną analizę związku między tymi połączonymi cechami a poronieniem. Rozważono kilka specyfikacji każdej zmiennej, na podstawie wzorców zaobserwowanych w analizie CART. Obfitość krwawienia była określona jako zmienna binarna (obfite lub nieobfite) lub jako zmienna trójpoziomowa (plamienie, lekkie lub obfite krwawienie). Ból był kodowany jako zmienna binarna (obecny, nieobecny) lub jako zmienna czteropoziomowa obejmująca nasilenie bólu (brak, łagodny, umiarkowany, silny ból). Czas trwania był kodowany jako zmienna binarna (<3 dni, 3+ dni) i jako zmienna trójpoziomowa (1 dzień, 2 dni, 3+ dni). Wkład kombinacji cech krwawienia do głównych modeli oceniano za pomocą kryterium informacyjnego Akaike’a i testów współczynnika prawdopodobieństwa dla modeli zagnieżdżonych (p = 0,10).
Ponieważ poprzednie badania oceniały związek między krwawieniem a poronieniem w drugim trymestrze, użyliśmy modeli regresji logistycznej, aby replikować te analizy, uzyskując szacunki dla każdego krwawienia i ciężkości krwawienia.
Przeprowadziliśmy analizy wrażliwości, aby ocenić spójność naszych wyników w różnych scenariuszach. (1) Ponownie przeanalizowaliśmy nasze dane przy użyciu 7-dniowego, a nie 4-dniowego punktu odcięcia, aby zmniejszyć liczbę epizodów krwawienia, które były bliskie w czasie do poronienia. (2) Ograniczyliśmy populację badaną do uczestników, dla których wiek ciążowy według USG i według ostatniej miesiączki różnił się o nie więcej niż 3 lub 7 dni. Ten krok zmniejszył liczbę kobiet, u których raportowanie wydarzeń i objawów wczesnej ciąży może być niedokładne (potencjalnie myląc epizod wczesnego krwawienia z ostatnią miesiączką), a także zmniejszając odsetek płodów, które wykazują wczesne oznaki nieprawidłowego rozwoju i wzrostu. (3) Stratyfikowaliśmy naszą analizę według tego, czy uczestnicy ukończyli swój wywiad przed lub po czasie poronienia. (4) Ograniczyliśmy nasze analizy do kobiet w pierwszej ciąży, aby wyeliminować możliwość wpływu wcześniejszych wyników ciąży na jakość raportowania. (5) Ograniczyliśmy również naszą analizę, aby wykluczyć te kobiety, u których nie udokumentowano ruchu serca płodu w badaniu ultrasonograficznym.
.