Introduction
Chromosom 15 zawiera pięć wspólnych miejsc breakpoint wzdłuż proksymalnego długiego ramienia; są one powszechnie określane jako BP1-BP5. W tym regionie chromosomu znajduje się skupisko niskokopijnych powtórzeń DNA, które mogą ułatwiać nieprawidłowe dopasowanie podczas mejozy, prowadząc do nieallelicznej rekombinacji homologicznej. Te sekwencje o niskiej kopii powtórzeń nazywane są dupleksonami i zawierają pseudogeny. Duplikaty znalezione w obrębie punktów przerwania BP1, BP2 i BP3 zostały scharakteryzowane przez obecność genu HERC2 (w BP3) i pseudogenów HERC2 (w BP1 i BP2).
Zespół Bradera-Williego (PWS) i zespół Angelmana są zwykle spowodowane delecją różnego pochodzenia rodzicielskiego obejmującą dystalny punkt przerwania BP3 i proksymalnie położone punkty przerwania BP1 lub BP2. Te delecje cytogenetyczne w regionie chromosomu 15q11-q13 są klasyfikowane jako typowe delecje typu I (obejmujące BP1 i BP3) lub typowe delecje typu II (obejmujące BP2 i BP3) (patrz Rycina 1). Średnia długość genomu delecji typu I wynosi 6,58 Mb, a delecji typu II – 5,33 Mb. W kilku badaniach wykazano, że osoby z większą typową delecją 15q11-q13 typu I, która występuje zarówno w zespole Pradera-Williego, jak i Angelmana, mają poważniejsze objawy neurorozwojowe w porównaniu z osobami z mniejszą typową delecją typu II. Początkowo Butler i wsp. stwierdzili, że kilka pomiarów zachowania i inteligencji różniło się statystycznie pomiędzy dwoma typami delecji PWS (typ I i typ II). Osoby z PWS z delecją typu I wykazywały więcej zachowań kompulsywnych i autoagresywnych oraz zaburzeń percepcji wzrokowej, a także niższe wyniki w zakresie inteligencji, czytania i matematyki niż osoby z delecją typu II. Ponadto Bittel i wsp. podali, że ilość mRNA wyizolowanego z limfoblastoidalnych linii komórkowych utworzonych od osób z PWS dla czterech genów (tj. NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) znajdujących się w obszarze genomowym pomiędzy BP1 i BP2 w paśmie chromosomu 15q11.2 wyjaśniała od 24% do 99% zmienności fenotypowej w zakresie zachowania i wyników w nauce. Gen NIPA2 odpowiadał za największą liczbę znaczących korelacji pomiędzy poziomami mRNA a cechami fenotypowymi.
Wysokiej rozdzielczości ideogram przedstawiający chromosom 15 pokazujący lokalizację punktów przerwania BP1 i BP2 (w paśmie 15q11.2) oraz BP3 (w paśmie 15q13.1) obejmujących HERC2 oraz położenie genów nieimprintowanych pomiędzy BP1 i BP2. Reprezentowane są trzy typy delecji obejmujące region 15q11-q13 (tj. BP1-BP2, typowy typ I, typowy typ II).
W innych badaniach Varela i wsp. stwierdzili, że osoby z PWS posiadające delecje 15q11-q13 typu I nabyły mowę później niż osoby z delecjami typu II. Hartley i wsp. stwierdzili również, że osoby z PWS posiadające delecje typu I miały istotnie wyższe wyniki Reissa w zakresie zachowań maladaptacyjnych dla depresji (objawy fizyczne) niż osoby z delecją typu II. Podobnie Sahoo i wsp. donieśli, że u osób z zespołem Angelmana i delecją 15q11-q13 typu I występowało znacząco więcej zaburzeń behawioralnych i poznawczych z niższymi ekspresyjnymi i całkowitymi zdolnościami językowymi oraz wyższe prawdopodobieństwo cech dla spektrum zaburzeń autystycznych.
Valente i wsp. zgłosili również w zespole Angelmana, że osoby z delecją 15q11-q13 typu I miały cięższe napady i były oporne na leczenie w porównaniu z osobami posiadającymi delecję typu II. W osobnym badaniu Milner i wsp. stwierdzili istotnie wyższe werbalne wyniki IQ u osób z PWS i delecją typu II w porównaniu z osobami z delecją typu I. Ponadto donoszą, że osoby z delecją typu I osiągały gorsze wyniki we wszystkich miarach zdolności, mimo że nie różniły się istotnie od pacjentów z delecją typu II.
Raport Dykensa i Roofa badał zachowania w PWS z wykorzystaniem mieszanej kohorty młodych i starych osób (n = 88) i wykazał związek między podtypami genetycznymi a wiekiem. Stwierdzili negatywne związki pomiędzy wiekiem a zachowaniem w podtypie delecji 15q11-q13 typu I, co wiązało się z genami nieimprintowanymi pomiędzy punktami przerwania BP1 i BP2, a konkretnie z genem CYFIP1. Zaburzona ekspresja CYFIP1 jest obserwowana w innych zaburzeniach rozwojowych, w tym w zaburzeniach 15q bez PWS. Chociaż nie odnotowano znaczących wyników behawioralnych przy łączeniu danych od osób w każdym wieku, stwierdzono znaczące różnice między osobami z delecją typu I i typu II wraz z wiekiem. Osoby z delecją 15q11-q13 typu I konsekwentnie miały niższe ukierunkowane zachowania problemowe i umiejętności adaptacyjne oraz objawy eksternalizacyjne wraz z wiekiem.
Ponieważ kilka badań wykazało dowody zaburzonych wzorców ekspresji genów i zachowań u osób z PWS lub zespołem Angelmana z różnymi podtypami delecji genetycznych implikujących geny w regionie genomicznym BP1 i BP2, Burnside i wsp. podsumowali literaturę i zbadali pierwszą dużą kohortę pacjentów zgłaszających się do badań genetycznych z wykorzystaniem mikromacierzy wysokiej rozdzielczości. Stwierdzili, że 0,86% z około 17 000 osób miało nieprawidłowości (delecję lub duplikację) w regionie 15q11.2 BP1-BP2. Konkretnie, u 69 osób stwierdzono mikrodelecję 15q11.2, a u 77 osób mikroduplikację tego samego regionu. Zaproponowali, że ten obszar genomowy jest regionem podatności na dysfunkcję neurologiczną, upośledzony rozwój i charakterystyczne cechy fenotypowe, co zostało pierwotnie podniesione przez Butler i wsp. w badaniu osób z PWS z większą delecją 15q11-q13 typu I obejmującą cztery geny w obszarze BP1 i BP2 i mających cięższy fenotyp zachowania w porównaniu z osobami z mniejszą delecją typu II. Wspólnie podsumowali, że delecja obejmująca ten region genomu koreluje z opóźnieniami językowymi lub motorycznymi, problemami behawioralnymi, autyzmem, napadami drgawkowymi i sporadycznie łagodnymi cechami dysmorficznymi. Zebranie danych klinicznych dotyczących mikrodelecji w dużej kohorcie pacjentów z 15q11.2 BP1-BP2 zgłaszających się do poradni genetycznych potwierdziło pierwotne obserwacje Butlera i wsp. dotyczące zaburzeń zachowania obserwowanych u pacjentów z PWS z większą delecją 15q11-q13 typu I w porównaniu z mniejszą delecją typu II, co pobudziło zainteresowanie dodatkowymi badaniami tego regionu chromosomowego i stąd określenie zespołu Burnside-Butlera.
Wstępne informacje kliniczne dotyczące samej mikrodelecji 15q11.2 bez PWS zostały po raz pierwszy przedstawione przez Murthy i wsp. w 2007 roku u dwóch osób z rodziny spokrewnionej, a następnie przez Doornbosa i wsp. w 2009 roku u dziewięciu osób. U zdecydowanej większości z nich występowały problemy behawioralne lub neurologiczne. Później Abdelmoity i wsp. przedstawili kohortę 1654 kolejnych pacjentów pediatrycznych z różnymi zaburzeniami neurologicznymi i stwierdzili, że 21% lub 1,27% pacjentów było nosicielami delecji 15q11.2 BP1-BP2. Stwierdzili, że 87,5% pacjentów z delecją miało opóźnienie rozwoju lub niepełnosprawność intelektualną. Ostatnio Cafferkey i wsp. przedstawili dane 14 605 pacjentów (głównie pediatrycznych) skierowanych na badania genetyczne z wykorzystaniem analizy mikromacierzy i stwierdzili u 83 (0,57%) obecność mikrodelecji 15q11.2 BP1-BP2. Większość pacjentów wykazywała pewne formy zaburzeń behawioralnych lub opóźnień rozwojowych/ruchowych, jak podsumowali Burnside i wsp. Obszar pomiędzy BP1 i BP2 ma wielkość około 500 kb i zawiera geny NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 i CYFIP1 oraz jest podatny na mikrodelecje i mikroduplikacje. W tym przeglądzie podsumowujemy informacje dotyczące mikrodelecji 15q11.2 BP1-BP2. Przegląd informacji dotyczących mikroduplikacji wykracza poza zakres tego raportu.
Chai i wsp. wykazali, że te cztery geny są wysoce konserwowane i ulegają ekspresji biallelicznej. NIPA1 lub non-imprinted w Prader-Willi/Angelman zespół 1 gen jest najlepiej zbadany gen w tym regionie i związane z autosomalnym dominującym dziedzicznej spastycznej paraplegii . Dotychczas nie opisano przypadku, w którym haploinsuficjencja NIPA1 spowodowana delecją doprowadziła do dziedzicznej paraplegii spastycznej. NIPA1 pośredniczy również w transporcie Mg2+ i wykazuje wysoką ekspresję w tkance neuronalnej. Gen NIPA2 lub gen non-imprinted in Prader-Willi/Angelman syndrome 2 jest wykorzystywany w nerkowym transporcie Mg2+ . Jiang i wsp. badali pacjentów z dziecięcą padaczką nieobecności i znaleźli mutacje w NIPA2 o nieznanym działaniu funkcjonalnym. Gen TUBGCP5 lub gen tubulin gamma complex associated protein 5 jest zaangażowany w zaburzenia neurobehawioralne, w tym ADHD i OCD. Ostatnim genem w tym regionie jest CYFIP1 czyli gen cytoplazmatycznego białka interakcyjnego FMR1 (cytoplasmic fragile X mental retardation 1). Produkt tego genu wchodzi w interakcje z FMRP w kompleksie rybonukleoproteinowym. FMRP jest produktem genu FMR1, który jest związany z zespołem kruchego X, najczęstszą przyczyną rodzinnej niepełnosprawności intelektualnej, która dotyka głównie mężczyzn. Oba te produkty genowe odgrywają ważną rolę w regulacji mRNA mózgu. Bozdagi i wsp. wykazali, że haploinsufficiency CYFIP1 przypomina ważne aspekty znalezione w knockout FMR1 myszy.
Nie wszystkie osoby z defektami w obrębie pasma 15q11.2 (tj. mikrodelecje lub mikroduplikacje) dzielą fenotyp kliniczny lub są klinicznie dotknięte. Dlatego region ten zawiera materiał genetyczny wykazujący niekompletną penetrację lub niską penetrację patogenności wraz ze zmienną ekspresyjnością. Na przykład przegląd dotychczasowych danych z kohort kontrolnych (n = 66 462 osób) wskazuje, że u około 0,25% osób z kohorty kontrolnej stwierdza się mikrodelecję 15q11.2 BP1-BP2. Penetracja mikrodelecji 15q11.2 BP1-BP2 została również oszacowana na 10,4% lub około dwukrotny wzrost ryzyka w stosunku do populacji ogólnej, ale może to być spowodowane brakiem danych dotyczących dziedziczenia. Inne szacunki były niższe, ale wyniki konsekwentnie pokazują, że region ten odgrywa rolę w autyzmie. Penetracja dla mikrodelecji 15q11.2 jest niska w porównaniu z innymi zespołami mikrodelecji, takimi jak delecja 16p11.2 z penetracją szacowaną na 62,4%. Wyższa penetracja jest często obserwowana w przypadku wariantów liczby kopii (CNV), które mają wyższą częstotliwość de novo, podczas gdy niskie szacunki penetracji mogą odzwierciedlać subkliniczną prezentację lub manifestację cech, które są rozpoznawane jako składniki zaburzeń, takich jak zaburzenia neuropsychiatryczne u rodziców osób dotkniętych chorobą (np. autyzm w delecji 15q11.2 BP1-BP2) lub w kohortach kontrolnych. Potrzebne są nie tylko badania mikromacierzy na innych członkach rodziny (i rodzicach) osób z delecją 15q11.2 BP1-BP2, ale także badania neuropsychiatryczne i behawioralne, aby docenić zmienność ekspresji i poziom penetracji. Przegląd literatury z sześciu opublikowanych raportów podsumowanych przez Cafferkey i wsp. dotyczących informacji na temat dziedziczenia mikrodelecji 15q11.2 BP1-BP2 wskazuje, że 22/43 (51%) osób z mikrodelecją, w przypadku gdy dane rodziców były dostępne, odziedziczyło delecję od najwyraźniej zdrowego rodzica, podczas gdy 10/29 (35%) osób odziedziczyło delecję od nieprawidłowego rodzica. Informacje fenotypowe były niedostępne lub niekompletne dla wszystkich rodziców, u których wykryto delecję. Odnotowana częstość delecji de novo wahała się od 1/21 (5%) do 2/9 (22%) u osób badanych przez Cafferkey i wsp. Istotne byłoby przeprowadzenie analizy sekwencjonowania DNA regionu genomu 15q11.2 BP1-BP2 w celu zidentyfikowania subtelnych delecji lub mutacji alleli niebędących delecjami i określenia statusu genetycznego tego „normalnego allelu”. Inne geny modyfikujące poza tym regionem chromosomowym mogą również odgrywać rolę i będą wymagały dalszych badań.
Ostatnio zgłoszono przypadki osób z mikrodelecją 15q11.2 BP1-BP2 i dodatkowymi nieneurologicznymi objawami klinicznymi. Te ustalenia obejmowały wrodzoną zaćmę, proksymalną atrezję przełyku i dystalną przetokę tchawiczo-przełykową (typ C) oraz wrodzoną artrogrypozę. Te doniesienia kliniczne stanowią wsparcie dla dalszej ekspansji fenotypowej tego regionu podatności, na który wpływa mikrodelecja 15q11.2 BP1-BP2. Nasz raport będzie koncentrował się na przeglądzie cech klinicznych obecnie rozpoznawanych w tym zespole mikrodelecji.