Prostaglandin Inhibition and Cardiovascular Risk: Maybe Timing Really Is Everything

Nonsterydowe leki przeciwzapalne (NSAID) należą do najstarszych znanych leków. Kora wierzby białej, która zawiera salicynę, była używana do zwalczania gorączki i bólu przez tysiące lat (1). Termin „niesteroidowy lek przeciwzapalny” został ukuty przez reumatologów w 1949 r. w celu odróżnienia działania fenylbutazonu od działania glikokortykoidów, których właściwości przeciwzapalne w leczeniu zapalenia stawów zostały niedawno zidentyfikowane. Terminem tym zaczęto określać wszystkie leki aspirynopodobne, które znalazły zastosowanie kliniczne jako leki przeciwgorączkowe, przeciwbólowe i przeciwzapalne. NSAIDs obejmują trzy różne rodzaje: nieselektywne NSAIDs (np. ibuprofen), selektywne inhibitory cyklooksygenazy (Cox)-2 (coxibs) i nieacetylowane NSAIDs (np. salsalate). NLPZ są konsekwentnie wśród najczęściej przepisywanych leków, a stosowanie na receptę stanowi jedynie niewielki wkład, biorąc pod uwagę ich szeroką dostępność bez recepty.

Prostaglandyny są odpowiedzialne za ból i stan zapalny oraz pośredniczą we wszystkich etapach nowotworzenia. NLPZ blokują produkcję prostaglandyn poprzez hamowanie enzymów Cox, które występują w dwóch izoformach: Cox-1 i Cox-2. NLPZ różnią się pod względem względnej zdolności do blokowania Cox-1 i Cox-2. Nawet wśród selektywnych inhibitorów Cox-2 istnieje zakres selektywności Cox-2 (rofecoxib > valdecoxib > celecoxib). Działanie biologiczne NLPZ zależy od dystrybucji tkankowej zarówno enzymów Cox, jak i receptorów prostanoidowych oraz od selektywności leku dla Cox-1 w stosunku do Cox-2. Ponieważ Cox-1 pośredniczy w ochronie błony śluzowej żołądka, nieselektywne NLPZ (tj. NLPZ, które hamują zarówno Cox-1, jak i Cox-2) mogą powodować uszkodzenie błony śluzowej żołądka i dwunastnicy oraz zwiększać częstość powikłań wcześniej istniejącej choroby wrzodowej (2). Nadzór endoskopowy nad pacjentami regularnie stosującymi NLPZ wykazuje 20% częstość występowania owrzodzeń żołądka, często nie związanych z dyspepsją. Starsi pacjenci i ci, u których w przeszłości występowały wrzody żołądka i dwunastnicy, są szczególnie narażeni na poważne powikłania, w tym krwotok z górnego odcinka przewodu pokarmowego i perforację. Selektywne inhibitory Cox-2 (coxibs), ze względu na swoją specyficzność wobec izoenzymu indukowalnego, który nie jest odpowiedzialny za ochronę żołądka, charakteryzują się znacznie mniejszą częstością występowania zarówno drobnych, jak i ciężkich działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego (2). Zarówno selektywne, jak i nieselektywne NLPZ wiązały się jednak z toksycznym działaniem na nerki, a także z rozwojem nadciśnienia tętniczego lub zaostrzeniem istniejącego nadciśnienia (3, 4).

Niestety, obecnie wiadomo, że inhibicja Cox-2 zwiększa ryzyko sercowo-naczyniowych zdarzeń zakrzepowych, szczególnie u osób z wcześniejszym wywiadem w kierunku chorób sercowo-naczyniowych (3, 5). Równie niepokojące jest rosnące podejrzenie, że nieaspirynowe nieselektywne NLPZ również zwiększają ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych (6). W sponsorowanym przez Food and Drug Administration badaniu typu nested case-control przeprowadzonym przez Kaiser Permanente zbadano związek między stosowaniem NLPZ a ryzykiem sercowo-naczyniowym, wykorzystując szczegółowe dane dotyczące przepisywania leków z okresu po wprowadzeniu do obrotu koxibu (7). Punktem końcowym badania było wystąpienie ostrego zawału mięśnia sercowego lub nagłego zgonu sercowego; badanie obejmowało 8 143 zdarzenia w ciągu 2,3 miliona osobo-lat obserwacji. W porównaniu z osobami stosującymi NLPZ na odległość, skorygowany iloraz szans dla zdarzeń sercowo-naczyniowych wynosił 1,18 dla naproksenu (P = 0,01), 1,69 dla diklofenaku (P = 0.06), 1,33 dla indometacyny (P = 0,005), 1,29 dla rofecoksybu ≤25 mg/d (P < 0,01) i 3,15 dla rofecoksybu >25 mg/d (P < 0,01; ref. 7). W dokonanym w październiku 2006 r. przeglądzie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego leków z grupy NLPZ zarówno selektywnych, jak i nieselektywnych, U.K. Commission of Human Medicines znalazła dowody wskazujące na to, że zwiększone ryzyko zakrzepowo-zatorowe związane z nieselektywnym NLPZ diklofenakiem jest równe ryzyku związanemu z selektywnym NLPZ typu Cox-2 – etorykoksybem4. Duże dawki ibuprofenu (2 400 mg/d) również wiązały się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepowym.4,5 Dane obserwacyjne należy interpretować z ostrożnością, ponieważ niezwykle trudno jest uwzględnić wszystkie czynniki zakłócające i zlikwidować wewnętrzne błędy. Jednak na poparcie tych danych, w randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu Alzheimer’s Disease Anti-Inflammatory Prevention Trial (ADAPT) stwierdzono zwiększone ryzyko toksyczności sercowo-naczyniowej u osób leczonych nieselektywnym NLPZ naproksenem (8). W innym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym przez Meyskensa i wsp. (9), badano połączenie sulindaku z difluorometylornityną u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia gruczolaków jelita grubego. W badaniu tym zaobserwowano również istotnie więcej zdarzeń niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego wśród osób stosujących NLPZ.

Przewlekły stan zapalny, w którym pośredniczą prostaglandyny, jest cechą charakterystyczną rozwoju i progresji miażdżycy (10). Dlaczego więc inhibicja prostaglandyn miałaby być raczej niebezpieczna niż ochronna, jeśli chodzi o ostre zdarzenia sercowo-naczyniowe? Jedna z hipotez głosi, że hamowanie prostaglandyn jest skuteczne i bezpieczne w prewencji miażdżycy, ale gdy zmiana naczyniowa jest już obecna, leczenie NLPZ powoduje zaburzenie równowagi w produkcji eisokanoidów, co sprzyja zakrzepicy. Danych na temat charakteru zakrzepicy związanej z NLPZ dostarcza praca Fitzgeralda i współpracowników (11, 12). Wykazali oni, że podawanie NLPZ normalnym ochotnikom obniżało wydalanie z moczem prostacykliny, eikozanoidu odpowiedzialnego za wazodylatację i hamowanie aktywacji płytek krwi. W badaniach na zwierzętach stwierdzono, że genotypowe lub farmakologiczne usunięcie prostacykliny indukuje zakrzepicę i destabilizuje istniejące blaszki miażdżycowe (13, 14). Co ważne, niedobór prostacykliny w tych modelach nie powodował spontanicznej zakrzepicy, ale wymagał współistnienia uszkodzenia śródbłonka.

Dane z badań klinicznych u ludzi również potwierdzają hipotezę, że toksyczność sercowo-naczyniowa NLPZ wymaga istniejącej wcześniej miażdżycy. W rozszerzonej analizie bezpieczeństwa badania APC Trial, przeprowadzonej przy medianie czasu trwania leczenia wynoszącej 2,95 roku, stwierdzono, że wyjściowy wywiad w kierunku miażdżycowej choroby serca był silnie związany z ryzykiem wystąpienia toksyczności sercowo-naczyniowej u pacjentów leczonych celekoksybem (15). W sponsorowanym przez NIH badaniu Cross Trials Safety Analysis zebrano dane z sześciu badań celekoksybu kontrolowanych placebo. Przeprowadzona analiza wykazała, że u pacjentów z najniższym wyjściowym ryzykiem sercowo-naczyniowym występuje mniejsze bezwzględne ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych, a także mniejsze względne ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych z celekoksybem (16). Wreszcie, raport w tym wydaniu autorstwa Zell i wsp. (17) rozszerza tę obserwację na nieselektywny NLPZ sulindak. Podobnie jak w przypadku większych badań testujących koxib przeciwko placebo, analiza podgrup tego badania wykazała, że nadmierne ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych obserwowane u osób stosujących NLPZ występowało częściej u pacjentów z historią choroby sercowo-naczyniowej przed leczeniem.

NSAIDs to wysoce korzystne leki, których stosowanie zarówno w przewlekłym zapaleniu stawów, jak i w profilaktyce nowotworów jest obecnie ograniczone z powodu rzeczywistych, ale słabo poznanych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego. Pomimo znacznej aktywności przeciwnowotworowej u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka rozwoju raka jelita grubego, NLPZ nie mogą być obecnie zalecane do rutynowej chemoprewencji nowotworów sporadycznych. W przypadku pacjentów z ciężkim zapaleniem stawów American Heart Association zaleca strategię „stepped care”, zalecając stosowanie leków o najniższym teoretycznym ryzyku zdarzeń sercowo-naczyniowych (6). Szczególne zalecenia dotyczą krótkotrwałego stosowania aspiryny i inhibitora pompy protonowej, a następnie acetaminofenu, nieacetylowanych salicylanów (np. salsalatu), tramadolu i opioidowych leków przeciwbólowych. Wyklucza się zarówno selektywne inhibitory Cox-2, jak i nieselektywne NLPZ. Wreszcie, chociaż nie można określić ilościowo stopnia szkodliwości stosowania NLPZ bez recepty u pacjentów z chorobami układu krążenia, nie należy ignorować tego zagrożenia dla bezpieczeństwa publicznego.

Przed pojawieniem się danych dotyczących toksyczności sercowo-naczyniowej z badań nad zapobieganiem nowotworom, NLPZ były postrzegane jako potencjalnie korzystne w odniesieniu do chorób układu krążenia. Co jeśli tak jest nadal, o ile pacjenci są leczeni NLPZ przed, a nie po rozwinięciu się u nich uszkodzenia naczyń krwionośnych, które może poprzedzić zakrzepicę? Z kilku powodów badania nad chemoprewencją nowotworów są w stanie odkryć zjawiska biologiczne, które są ważne dla zrozumienia ogólnego stanu zdrowia i natury chorób przewlekłych. Po pierwsze, obejmują one stosunkowo duże badania z udziałem osób bezobjawowych. Po drugie, badania obejmują populacje o wysokim ryzyku zachorowania na raka, które jest związane z innymi przewlekłymi stanami zapalnymi. Wreszcie, ryzyko zachorowania na raka wzrasta wraz z wiekiem, a osoby starsze są bardziej wrażliwe na toksyczność związaną z leczeniem. Biorąc pod uwagę powszechne stosowanie NLPZ w leczeniu bólu i stanów zapalnych oraz ich znaczący potencjał w zapobieganiu chorobom, konieczne jest, abyśmy zrozumieli prawdziwą naturę działań niepożądanych związanych z układem sercowo-naczyniowym wywołanych przez NLPZ. Rozsądnym, dobrze popartym pierwszym krokiem byłoby przeprowadzenie trójramiennego badania placebo versus nieselektywny NLPZ, versus koxib, u pacjentów z wysokim ryzykiem zachorowania na raka jelita grubego, ale niskim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Badanie to powinno obejmować populację leczoną i punkty końcowe badania, które odpowiednio uwzględniają zarówno zapobieganie gruczolakom, jak i bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe.

• Otrzymano 8 grudnia 2008 r.
• Zaakceptowano 22 grudnia 2008 r.

• ©2009 American Association for Cancer Research.