Wyszczególnione powyżej niedociągnięcia ograniczają użyteczność reakcji cyklizacji Nazarowa w jej kanonicznej postaci. Jednakże, modyfikacje tej reakcji mające na celu usunięcie jej problemów są nadal aktywnym obszarem badań naukowych. W szczególności, badania koncentrują się na kilku kluczowych obszarach: uczynienie reakcji katalityczną w promotorze, przeprowadzenie reakcji przy użyciu łagodniejszych promotorów w celu poprawy tolerancji na grupy funkcyjne, ukierunkowanie regioselektywności etapu eliminacji oraz poprawa ogólnej stereoselektywności. Te działania były skuteczne w różnym stopniu.
Dodatkowo, modyfikacje koncentrowały się na zmianie przebiegu reakcji, albo przez wytwarzanie kationu pentadienylowego w niekonwencjonalny sposób, albo przez „przechwycenie” kationu oksyallilowego na różne sposoby. Ponadto, opracowano różnego rodzaju warianty enancjoselektywne. Sama objętość literatury na ten temat uniemożliwia kompleksowe zbadanie tej dziedziny; kluczowe przykłady podano poniżej.
Cyklizacja ukierunkowana krzememEdit
Najwcześniejsze wysiłki w celu poprawy selektywności cyklizacji Nazarova wykorzystały efekt β-krzemu w celu ukierunkowania regioselektywności etapu eliminacji. Chemia ta została najszerzej rozwinięta przez profesora Scotta Denmark z University of Illinois, Urbana-Champaign w połowie lat 80-tych i wykorzystuje stechiometryczne ilości trichlorku żelaza do promowania reakcji. W przypadku produktów bicyklicznych, izomer cis był wybierany w różnym stopniu.
Ukierunkowana krzemem reakcja cyklizacji Nazarowa została następnie zastosowana w syntezie naturalnego produktu Silphinene, przedstawionego poniżej. Cyklizacja odbywa się przed eliminacją ugrupowania alkoholu benzylowego, tak więc stereochemia nowo utworzonego pierścienia wynika ze zbliżania się anty alkenu sililowego do eteru.
PolaryzacjaEdit
Rysunek na temat efektów podstawników zestawionych w różnych próbach reakcji, Profesor Alison Frontier z Uniwersytetu w Rochester opracowała paradygmat dla „spolaryzowanych” cyklizacji Nazarova, w których grupy oddające i wycofujące elektrony są wykorzystywane do poprawy ogólnej selektywności reakcji. Utworzenie efektywnego nukleofila winylowego i elektrofilu winylowego w substracie umożliwia katalityczną aktywację triflatem miedzi i regioselektywną eliminację. Ponadto, grupa wycofująca elektron zwiększa kwasowość α-protonu, umożliwiając selektywne tworzenie trans-α-epimeru na drodze equilibracji.
Często możliwe jest uzyskanie aktywacji katalitycznej przy użyciu samej grupy donorowej lub wycofującej, chociaż wydajność reakcji (wydajność, czas reakcji, itp.) jest zwykle niższa.
Alternatywne generowanie kationówEdit
Przez rozszerzenie, każdy kation pentadienylowy niezależnie od jego pochodzenia jest zdolny do przejścia cyklizacji Nazarova. Opublikowano wiele przykładów, w których wymagany kation uzyskuje się poprzez różne rearanżacje. Jeden z takich przykładów dotyczy katalizowanego srebrem kationowego otwierania pierścieni allilowych dichloro cylopropanów. Sól srebra ułatwia utratę chlorku poprzez wytrącanie nierozpuszczalnego chlorku srebra.
W całkowitej syntezie rokaglamidu, epoksydacja winylowego alkoksyallenylowego stannanu podobnie generuje kation pentadienylu poprzez otwarcie pierścienia powstałego epoksydu.
Przerwana cyklizacjaEdit
Po zajściu cyklizacji powstaje kation oksyallilowy. Jak szeroko omówiono powyżej, typowym przebiegiem dla tego pośrednika jest eliminacja, po której następuje tautomeryzacja enolanowa. Jednak te dwa etapy mogą być przerwane przez różne nukleofile i elektrofilów, odpowiednio. Pułapka kationu oksyallilowego została szeroko rozwinięta przez Fredricka G. Westa z University of Alberta i jego przegląd obejmuje tę dziedzinę. Kation oksyallilowy może być pułapkowany nukleofilami heteroatomowymi i węglowymi, a także może ulegać cykloaddycji kationowej z różnymi związanymi partnerami. Poniżej przedstawiono reakcję kaskadową, w której kolejne uwięzienie kationu generuje rdzeń pentacykliczny w jednym etapie z pełną diastereoselektywnością.
Uwięzienie enolanu z różnymi elektrofilami jest zdecydowanie mniej powszechne. W jednym z badań cyklizacja Nazarova jest sparowana z reakcją Michaela przy użyciu katalizatora irydowego w celu zainicjowania nukleofilowej addycji sprzężonej enolanu do β-nitrostyrenu. W tej tandemowej reakcji katalizator irydowy jest wymagany dla obu konwersji: działa jako kwas Lewisa w cyklizacji Nazarowa, a w następnym kroku grupa nitrowa nitrostyrenu najpierw koordynuje się z irydem w wymianie ligandowej z atomem tlenu estru karbonylowego, zanim nastąpi właściwa addycja Michaela do przeciwnej strony grupy R.
Warianty enancjoselektywneEdit
Opracowanie enancjoselektywnej cyklizacji Nazarowa jest pożądanym dodatkiem do repertuaru reakcji cyklizacji Nazarowa. W tym celu opracowano kilka wariantów wykorzystujących chiralne środki pomocnicze i chiralne katalizatory. Znane są również cyklizacje diastereoselektywne, w których cyklizację ukierunkowują istniejące stereocentra. Prawie wszystkie próby opierają się na idei torquoselektywności; wybranie jednego kierunku „rotacji” grup winylowych z kolei ustawia stereochemię, jak pokazano poniżej.
Cyklizacje Nazarowa ukierunkowane krzemem mogą wykazywać indukowaną diastereoselektywność w ten sposób. W poniższym przykładzie, grupa sililowa działa w celu ukierunkowania cyklizacji, zapobiegając obracaniu się odległego alkenu „w jego kierunku” poprzez niekorzystne oddziaływania steryczne. W ten sposób krzem działa jako bezśladowy środek pomocniczy. (Materiał wyjściowy nie jest enancjoprzejrzysty, ale zachowanie nadmiaru enancjomerycznego sugeruje, że substancja pomocnicza kieruje cyklizacją.)
Substraty allenylowe Tiusa mogą wykazywać osiowe do tetraedrycznego przeniesienia chiralności, jeśli używane są enancjoprzejrzyste alleny. Poniższy przykład generuje chiralny diosphenpol z wydajnością 64% i 95% nadmiarem enancjomerycznym.
Tius dodatkowo opracował pomocniczy środek na bazie kamfory dla achiralnych allenów, który został zastosowany w pierwszej asymetrycznej syntezie rosofiliny. W kluczowym etapie zastosowano nietypową mieszaninę heksafluoro-2-propanolu i trifluoroetanolu jako rozpuszczalnika.
Pierwsza chiralna, promowana kwasem Lewisa asymetryczna cyklizacja Nazarova została opisana przez Varindera Aggarwala i wykorzystywała kompleksy ligandów bisoksazoliny miedzi (II) z 98% ee. Zastosowanie 50 mol% kompleksu miedzi nie miało wpływu na nadmiar enancjomeryczny, ale wydajność była znacznie obniżona.
.