Servier – Phlebolymphology

Download this issue Back to summary

SUMMARY

Układ limfatyczny przez lata uważany był za układ „pomocniczy” i był zaniedbywany w porównaniu z układem naczyniowym, który wydawał się znacznie bardziej kluczowy. W ostatniej dekadzie badacze zainteresowali się funkcjonowaniem układu limfatycznego, ponieważ wiele chorób wydaje się wchodzić z nim w interakcje (nowotwory, stany zapalne, infekcje, autoimmunizacja). Układ limfatyczny jest trudniejszy do badania niż jego naczyniowy odpowiednik, ponieważ jego naczynia są źle zdefiniowane, prawie niewidoczne. Dopiero mikroskopia przyżyciowa pozwala prawidłowo uwidocznić te struktury, rzucając światło na ich funkcję i określając ilościowo ich ruchy. Ten artykuł koncentruje się na anatomii i fizjologii limfy, podsumowuje trendy badawcze i rozważa choroby limfy i najnowsze metody leczenia, szczególnie raka.

INTRODUCTION

Krążenie zarówno krwi, jak i limfy są zaangażowane w funkcje układu krążenia. Krążenie krwi jest zamkniętym obwodem, ale wiele wymian występuje na poziomie żylnym i kapilarnym między tkanką krwi i perfundowanymi organami. Płyny i białka mogą przechodzić z jednego przedziału do drugiego. Krążenie chłonki powoduje powrót utraconego płynu do krążenia ogólnego.

W chorobach układu chłonnego można wyróżnić dwie etiologie: nadmiar płynu w śródmiąższu spowodowany zmianami w przepuszczalności oraz upośledzony drenaż płynu przez układ limfatyczny.

Obrzęk limfatyczny wynika z nagromadzenia płynu w przedziale śródmiąższowym przestrzeni pozanaczyniowej.1 Chociaż często spotykany w praktyce medycznej, częstość jego występowania nie jest dobrze określona, ponieważ brakuje nam precyzyjnej definicji, leczenie jest zróżnicowane, a populacje dotknięte chorobą są słabo zdefiniowane.2 Częstość występowania obrzęku limfatycznego u kobiet leczonych z powodu raka piersi wynosiła 11%3 i 25%.4 Obrzęk limfatyczny nie jest dobrze poznany, ponieważ mechanizmy odpowiedzialne za prawidłowy przepływ chłonki są nadal niejasne. Pomimo znaczenia układu limfatycznego w wymianie płynów i makrocząsteczek, nasze rozumienie go pozostaje daleko w tyle za rozumieniem układu naczyniowego, częściowo dlatego, że trudno jest badać tak drobne i cienkie naczynia.

Naczynia limfatyczne występują we wszystkich tkankach, z wyjątkiem tych o niskim poziomie wymiany, jak kości i chrząstki oraz szczególny przypadek ośrodkowego układu nerwowego. Układ limfatyczny odgrywa ważną rolę w absorpcji lipidów, jak w przewodzie jelitowym, gdzie jest szczególnie rozwinięty. Jest on również zaangażowany w reakcje immunologiczne. Naczynia limfatyczne przenoszą czynniki i komórki odpornościowe (limfocyty) do tkanek i węzłów chłonnych oraz pełnią rolę filtrów i rezerwuarów dla białych krwinek i komórek nowotworowych.5 Najważniejszą funkcją naczyń limfatycznych jest jednak utrzymanie równowagi płynów i makrocząsteczek oraz ciśnienia onkotycznego. Osocze przesącza się do przestrzeni śródmiąższowej z krwi przez naczynia włosowate. Duża jego część jest wchłaniana ponownie przez komórki tkanki lub krew, ale nie w całości z powodu sił osmotycznych wynikających z wynaczynienia białek. Naczynia limfatyczne odprowadzają ten nadmiar płynu do krwi żylnej, aby uniknąć obrzęku. Białka, które wyciekają z naczyń włosowatych do przestrzeni śródmiąższowej, wracają do krwi przez przepuszczalne naczynia limfatyczne, zapewniając w ten sposób homeostazę. W przeciwnym razie, jeśli ciśnienie osmotyczne krwi spadnie, dojdzie do zaburzenia równowagi płynów i jego konsekwencji. Ze względu na rolę naczyń limfatycznych, obrzęk limfatyczny jest często związany z chorobami żylnymi i nowotworowymi. Nagromadzenie płynu w tkankach powoduje również włóknienie, przewlekły stan zapalny i zmiany tkankowe.

Układ limfatyczny można uznać za narząd sam w sobie, ponieważ ostatnie prace badawcze wykazały istnienie czynników limfangiogennych, specyficznych markerów limfatycznych i komórek śródbłonka limfatycznego (które różnią się od komórek śródbłonka naczyniowego). Ideę specyficznego narządu potwierdza fakt, że woreczki limfatyczne są obecne już u 6- do 7-tygodniowych ludzkich embrionów, kiełkując z żył embrionalnych.6

FIZJOLOGIA UKŁADU LIMFATYCZNEGO

Anatomia funkcjonalna
Układ limfatyczny składa się z naczyń włosowatych, naczyń zbiorczych, węzłów chłonnych, pni i przewodów, z których każda część ma specyficzną anatomię i rolę. Naczynia limfatyczne można anatomicznie podzielić na 2 części, limfaty wstępne i limfaty zbiorcze. Limfatyki początkowe znajdują się w tkankach w pobliżu mikronaczyń krwionośnych. Nawet mikroskopia przyżyciowa, która uwidacznia mikronaczynia i czerwone krwinki, nie jest w stanie wyróżnić limfatycznych naczyń początkowych, których rozmiar (średnica od 10 µm do 60 µm) utrudnia badania. Dzięki wstrzyknięciu mikrosfer do tętniczek, w połączeniu z technikami histologicznymi, Schmid-Schönbein7 odkrył ostatnio, że początkowe limfaty mają ścianę z luźnych, spłaszczonych, zachodzących na siebie komórek śródbłonka, które są pozbawione cząsteczek adhezyjnych, takich jak VE-katheriny. Filamenty kotwiczące wiążą komórki śródbłonka ściśle z otaczającymi je tkankami. Nieciągłość blaszki podstawnej umożliwia makrocząsteczkom i komórkom dotarcie do limfy.8 Schmid- Schönbein zasugerował, że początkowe limfaty zawierają mikrozawory śródbłonka (Rycina 1),9 które pozwalają płynowi wejść, ale nie opuścić śródmiąższu.7 Początkowe limfaty nie są kurczliwe, ale tworzenie w nich limfy wymaga okresowego rozszerzania i ściskania otaczających tkanek.

Rycina 1. Układ dwuzaworowy w limfatykach: zastawka pierwotna w limfatyce początkowej i zastawka wtórna w limfatyce zbierającej.

Podczas ekspansji płyn śródmiąższowy może przedostawać się do naczyń limfatycznych przez mikrozastawki śródbłonka, ponieważ ciśnienie śródmiąższowe jest niższe niż ciśnienie płynu śródmiąższowego. Ucisk otaczających tkanek wymusza przepływ chłonki w kierunku limfatycznych naczyń zbiorczych, których mięśnie gładkie mogą się samoistnie kurczyć. Zawierająca zastawki część naczynia limfatycznego i przylegająca do niej część naczynia przed kolejną zastawką tworzą funkcjonalną jednostkę zwaną limfangionem, która ma zdolność do kurczenia się lub rozszerzania. Limfangiony są wyraźnie widoczne w mikroskopii przyżyciowej krążenia w krezce szczura, w pobliżu systemu mikronaczyniowego i wokół komórek lipidowych (ryc. 2). Wykazują one spontaniczne skurcze, a ich zastawki można łatwo zobaczyć na rycinie 3.

Rysunek 2. Limfangion limfatyczny krezki szczura widziany w mikroskopii przyżyciowej.

Rysunek 3. Zastawka (otwarta i zamknięta) limfatyki krezkowej szczura widziana w mikroskopii przyżyciowej.

Limfatyki zbierające odprowadzają limfaty wstępne w kierunku węzłów. Można wyróżnić limfatyki przed- i pozawęzłowe. Węzły chłonne poprzecinane przez limfaty zbierające są zorganizowane w skupiska i odgrywają ważną rolę w wymianie limfy z krwią. Białe krwinki, ale także komórki nowotworowe, mogą rozmnażać się w węzłach chłonnych i docierać do krwi i narządów. Białe krwinki w węzłach fagocytują białka, a następnie eliminują je z limfy.

Limfatyki zbierające poszerzają się w pnie, które wchodzą do przewodów piersiowych, gdzie limfa wraca do krwiobiegu. Prawe przewody limfatyczne otrzymują limfę z prawego górnego kwadrantu i drenują do prawej żyły podobojczykowej. Poza tym cała chłonka odpływa do przewodu piersiowego, który drenuje do lewej żyły szyjnej wewnętrznej. Wyjątkiem są jelitowe, wątrobowe i lędźwiowe limfatyczne, które drenują do cisterna chyli w jamie brzusznej.

Jak naczynia chłonne nie są wypełnione płynem, są one chronione przed problemami hydrostatycznymi podczas stresu grawitacyjnego, w przeciwieństwie do żył. Układ limfatyczny obejmuje limfę (płyn krążenia), naczynia (równolegle do żył), węzły wzdłuż naczyń zbiorczych, a izolowane guzki w ścianie jelita i wyspecjalizowanych narządów (jak migdałki, grasica i śledziona). W przeciwieństwie do układu naczyniowego, układ limfatyczny nie jest układem zamkniętym.

Aktywność pompy
Układ limfatyczny ma wszystkie anatomiczne składniki wymagane do aktywnego pompowania płynu śródmiąższowego. Przez lata układ limfatyczny był uważany za pompę pasywną i wzbudzał ograniczone zainteresowanie. W ostatnich dziesięcioleciach badania wykazały aktywność pompującą naczyń limfatycznych. Do pracy pompy potrzebna jest różnica ciśnień i objętości, która może być wytworzona przez kurczliwość naczyń lub zmiany ciśnienia zewnętrznego. W początkowych odcinkach naczyń limfatycznych występują dwa systemy zastawek: mikrozastawki śródbłonka i klasyczne zastawki wewnątrznaczyniowe. Ten dwuzastawkowy system zapewnia mechanizm jednokierunkowego przepływu podczas kompresji i ekspansji początkowych naczyń limfatycznych. Te ruchy ściskania i rozszerzania zależą od skurczu mięśni, ruchów oddechowych (zwłaszcza wdechu), pulsacji tętnic, zmian postawy i napięcia skóry.10 Limfa przepływa z prędkością około 125 ml/h, a szybkość ta może się zwiększyć 10-krotnie podczas wysiłku fizycznego.

Limfangiony mogą działać jak pompa, gdy aktywnie transportują limfę wbrew gradientowi ciśnienia, lub jak przewód, gdy pasywnie transportują limfę w dół gradientu ciśnienia, co opisali Quick11 i Gashev.12 Autorzy ci porównują limfangion do komory. Ciśnienie transmuralne jest ważnym czynnikiem hydrodynamicznym wpływającym na kurczliwość limfangionów. Moduluje ono siłę i częstość skurczów. Zhang i wsp.13 opisali propagację fali ruchowej z jednego limfangionu do następnego z powodu miejsca stymulatora po stronie wlotowej w zastawce w każdym limfangionie. Przepływ jest związany ze zmianami ciśnienia między dwoma limfangionami i stymuluje nowy skurcz. Quick i Gashev sugerują, że odpowiedź śródbłonka na napięcie ściany i naprężenia ścinające w pobliżu miejsca zastawki wlotowej może być jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za ruch limfatyczny.

Przewodzące naczynia limfatyczne zawierają mięśnie gładkie, które kurczą się w tempie od 1 do 15 cykli na minutę,14 w opozycji fazowej: jeden limfangion kurczy się, gdy następny się rozszerza, więc jeden jest pusty, gdy następny jest pełny.

Limfatyczne naczynia krwionośne mają niskie ciśnienie wewnętrzne (kilka mm Hg), ale są bardzo wrażliwe na gradient ciśnienia, co ma wpływ na przykład na obrzęk. Inne czynniki mogą zakłócać aktywność pompy. Na przykład, pompa jest aktywna tylko przy niskim napięciu tlenu (25-40 mmHg). I odwrotnie, wysoki poziom tlenu hamuje częstość i amplitudę skurczów.

Układ limfatyczny jest aktywny, ale niektórzy autorzy sugerują, że to, czy jest aktywny, czy pasywny, zależy od środowiska. W niektórych chorobach, w których konieczny jest znaczny drenaż płynów, układ limfatyczny rozszerza się i traci swoją aktywność kurczliwą. Wykorzystując modele matematyczne, Quick i wsp.11 wykazali gradient ciśnienia wzdłuż naczyń limfatycznych z nadciśnieniem w otaczających tkankach. W tym przypadku drenaż jest lepszy, jeśli naczynia są rozszerzone, a nie spontanicznie kurczą się.

Układ limfatyczny ma duże zdolności adaptacyjne i jest wrażliwy na małe wewnętrzne lub zewnętrzne różnice ciśnienia. Embriologicznie, komórki śródbłonka limfatycznego można odróżnić od komórek śródbłonka naczyniowego i mają one specyficzne receptory, co sugeruje, że mają również specyficzną rolę farmakologiczną.

FARMAKOLOGIA UKŁADU LIMFATYCZNEGO

Jako że układ limfatyczny został porównany do układu naczyniowego, leki wazoaktywne zostały przetestowane na limfatykach, ale wiemy, że receptory na komórkach śródbłonka limfatycznego różnią się od tych na komórkach śródbłonka naczyniowego. Niektóre leki wazoaktywne mogą regulować czynność naczyń limfatycznych. Niektóre z nich, zwłaszcza leki sercowo-naczyniowe, były badane in vitro (izolowane limfatyczne naczynia krwionośne bydła) i u zwierząt (owce, szczury). Wykazano, że limfangiony są wrażliwe na leki wazoaktywne, takie jak donory tlenku azotu (NO),15,16 prostaglandyny i tromboksan.17 Leki rozszerzające naczynia, takie jak NO, zmniejszają siłę i częstotliwość pompowania limfy. Vasoconstrictors, jak tromboksan, wydają się mieć przeciwny efekt.

Używając mikroskopii przyżyciowej na szczurzej limfatyce krezkowej, leki adrenergiczne były testowane na aktywność limfatyczną. Antagoniści receptorów alfa 1 (prazosyna) i alfa 2 (johimbina) nie modyfikują średnicy ani aktywności kurczliwej naczyń limfatycznych, co sugeruje, że nie ma tonu adrenergicznego w naczyniach limfatycznych. Noradrenalina i fenylefryna zwiększaj± częstotliwo¶ć skurczów i zmniejszaj± ¶rednicę. Eksperymenty te wskazują, że czynność układu limfatycznego można zwiększyć za pośrednictwem adrenoreceptorów alfa- 1, ale nie alfa-2.18

Bradykinina zwiększa częstotliwość, siłę i czas trwania skurczów początkowych naczyń limfatycznych.19,20 Jej wpływ na krezkowe naczynia chłonne szczura można uwidocznić za pomocą mikroskopii przyżyciowej (rysunek 4).

Rysunek 4. Wpływ bradykininy na skurcze naczyń limfatycznych.

Na tle ostatniego zainteresowania limfatyką i wykazania, że układ limfatyczny jest systemem oddzielnym i różnym od układu naczyniowego, ze specyficznymi komórkami śródbłonka limfatycznego, Ohhashi21 dokonał przeglądu nowych badań farmakologicznych nad limfatyką. Na przykład wykazano, że wytwarzanie endogennego NO i reaktywnych rodników tlenowych (ROR) z komórek śródbłonka limfatycznego oraz aktywacja ATP-wrażliwych kanałów potasowych (KATP) odgrywają rolę w regulacji transportu limfy. NO uwalniany z tych komórek śródbłonka (poprzez konstytutywną syntazę NO) hamuje rytm i amplitudę aktywności pompy. ATP indukuje rozszerzenie naczyń i również hamuje aktywność pompy limfatycznej. Acetylocholina prowokuje rozkurcz naczyń limfatycznych poprzez uwalnianie NO oraz wywiera ujemny chronotropowy i inotropowy wpływ na pompę. Endotelina zwiększa wazomotorykę naczyń limfatycznych z udziałem wapnia.

Z uwagi na rolę naczyń limfatycznych w przerzutach nowotworowych Ohhashi wymienia również substancje uwalniane przez komórki nowotworowe, jak NO i pochodne, które zmniejszają aktywność pompy. Wydzielane makrofagi obecne w naczyniach chłonnych lub węzłach, gdy są aktywowane przez lipopolisacharydy bakteryjne, uwalniają NO i prostaglandyny rozszerzające naczynia, zmniejszając w ten sposób aktywność pompy. Obrzęk jest jedną z konsekwencji niskiej aktywności pompy.

Układ limfatyczny w chorobach

Uszkodzenie układu limfatycznego może powodować obrzęk limfatyczny. Pierwotny obrzęk limfatyczny jest chorobą dziedziczną, która może występować w różnych częściach ciała i w różnym wieku. Bardziej powszechny jest obrzęk limfatyczny wtórny, który może być spowodowany zapaleniem, inwazją bakterii lub pasożytów, niedrożnością po operacji lub napromieniowaniem guzów. Jest to kliniczna manifestacja zaburzenia równowagi sił w ścianie naczyń włosowatych. Obrzęk to nadmierne nagromadzenie w przestrzeni śródmiąższowej płynu, który nie został wchłonięty przez naczynia włosowate lub pobrany przez układ limfatyczny. Może wystąpić z powodu niedrożności, niewydolności limfatycznej, zwiększonej przepuszczalności białek, stanu zapalnego i zmniejszenia ilości białek w osoczu. U ludzi w leczeniu obrzęków wysokobiałkowych stosuje się benzopirony (kumarynę, okserutynę i diosminę), flawonoidy oraz wyciąg z ruszczyka. Zmniejszają one obrzęk i ból, a także poprawiają gojenie i dotlenienie. Benzopirony zwiększają liczbę makrofagów, które rozkładają nadmiar białek i poprawiają pompowanie przez zbierające limfaty.22

Układ limfatyczny odgrywa główną rolę w obronie immunologicznej.23 Naczynia limfatyczne i węzły transportują przeciwciała, limfocyty, ale także bakterie. Układ limfatyczny odgrywa istotną rolę we wszystkich chorobach przebiegających z procesem zapalnym (reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń, twardzina). W AIDS wirus HIV może rozprzestrzeniać się poprzez naczynia limfatyczne, co może być celem dla leków przeciwwirusowych. Układ limfatyczny współdziała również z trawieniem, pomagając w reabsorpcji tłuszczu, a jego dysfunkcja może prowadzić do niedożywienia, wodobrzusza i otyłości.

Jak widać powyżej, układ limfatyczny ma znaczenie w wielu chorobach różnych narządów (wątroba, serce, nerki, żołądek, krew) i różnych przyczyn (wirus, bakterie, wstrząs krwotoczny, przeszczep narządów, autoimmunologia). W większości przypadków objawem klinicznym jest obrzęk.

ROLA UKŁADU LIMFATYCZNEGO W ROZPOZNAWANIU NOWOTWORÓW

Układ limfatyczny odgrywa kluczową rolę w rozprzestrzenianiu się guzów litych, szczególnie piersi, płuc, jelita grubego i prostaty.5 Komórki nowotworowe są transportowane przez naczynia chłonne do węzłów chłonnych, a następnie rozprzestrzeniają się do innych węzłów i narządów. Komórki guza same indukują limfangiogenezę poprzez wydzielanie substancji, które pobudzają proliferację naczyń chłonnych. Sam układ limfatyczny może być również miejscem powstawania nowotworów, takich jak chłoniak, który jest wynikiem transformacji limfocytów.

KONKLUZJA

Po latach, podczas których układ limfatyczny był zaniedbywany, nowe prace wykazały, że odgrywa on centralną rolę lub jest związany z zapaleniem, nowotworami, astmą, odrzucaniem przeszczepów i obrzękiem limfatycznym. To wznowione zainteresowanie badawcze doprowadziło już do postępów w zapobieganiu i leczeniu, takich jak przeciwciało anty-VEGFR-3, które hamuje regenerację układu limfatycznego, oraz terapia genowa lub genowo-produktowa obrzęku limfatycznego.24