Ten rozdział odpowiada na części z Sekcji B(i) Syllabusa Podstawowego CICM z 2017 roku, który oczekuje od kandydata na egzamin „Wyjaśnienia koncepcji modelowania farmakokinetycznego modeli pojedynczego i wielokrotnego przedziału”. To oczekiwanie nigdy nie zmaterializowało się w formie pisemnego pytania egzaminacyjnego, ale w Vivie 7 z pierwszego papieru z 2010 roku pechowi kandydaci zostali poproszeni o narysowanie krzywej stężenie-czas dla bolusa fentanylu, co mogło prowadzić do dyskusji na temat modeli przedziałowych.
W skrócie:
- Modele przedziałowe symulują wchłanianie leku dystrybucję i eliminację.
- Są wygodnym uproszczeniem stosowanym do przewidywania stężenia leku w dowolnym czasie w dowolnym płynie ustrojowym lub tkance.
- Model jednokomorowy jest najmniej dokładny, ponieważ zakłada jednorodne rozmieszczenie leku w organizmie.
- Model trójkomorowy jest najbardziej przydatny w przypadku substancji znieczulających, ponieważ rozróżnia tkanki szybko rozkładające lek (mięśnie) i tkanki wolno rozkładające lek (tłuszcz).
- Efektem netto posiadania wielu przedziałów jest to, że istnieje początkowa faza szybkiej dystrybucji, po której następuje wolniejsza faza eliminacji, podczas której stężenie jest utrzymywane przez redystrybucję z zapasów leku w tkankach.
- Każda faza ma swój własny okres półtrwania; zazwyczaj „całkowity” okres półtrwania podawany przez podręczniki jest okresem półtrwania dla najwolniejszej z faz, które mają tendencję do znacznego zawyżania „rzeczywistego” okresu półtrwania leku rozpuszczalnego w tłuszczach.
- Dodanie większej liczby przedziałów niekoniecznie musi poprawić wartość predykcyjną modelu
- Wszystkie modele mają ograniczenia, takie jak założenie, że klirens zachodzi tylko z centralnego przedziału „krwi”.
Oficjalne materiały do czytania
„Pharmacokinetics made easy” autorstwa Birketta i Australian Prescriber jest oficjalnym podręcznikiem do tego tematu, który jest wymieniony przez kolegium w nowym programie nauczania. Poprzednio nie sugerowano żadnego konkretnego tekstu z zakresu farmakokinetyki, ale te nieliczne SAQ z przeszłości, które oferowały konkretne odniesienie do podręcznika, wydawały się faworyzować Goodmana & Gillmana.
Jednakże podręcznik ten pozostawia wiele do życzenia pod względem głębokości, będąc jedynie 129-stronicowym przewodnikiem kieszonkowym. Dla ubogiego w czas kandydata do egzaminu ta długość jest o wiele za duża, i coś raczej szybszego będzie wymagane. Dla osoby potrzebującej dogłębnego zrozumienia, która nie ma stresu egzaminacyjnego i ma nieskończoną cierpliwość, coś bardziej szczegółowego jest w porządku. W skrócie, zalecany tekst jest prawdopodobnie wystarczająco dużo, aby zrobić swój własny krótki streszczenie cram, ale może nie obdarzyć czytelnika głębokie poczucie jedności z pharmacokinetics.
Dla modelowania przedziałów szczególnie, „Pharmacokinetics made easy” jest z pewnością będzie nieco bezcelowe. Jeśli wyszukasz „przedział”, otrzymasz dwa wyniki, z których żaden nie jest szczególnie pouczający (jednym z nich jest rozdział wprowadzający). Naprawdę oddany fan farmakokinetyki będzie zamiast tego zanurzyć się w cuchnącym bagnie Peck & Hill „Pharmacology for Anaesthesia and Intensive Care”. Tam, na stronie 63 trzeciego wydania, po trzynastu stronach hardkorowego rachunku, autorzy w końcu dochodzą do punktu, w którym uważają, że czytelnik jest gotowy do omówienia modeli przedziałowych. Jeśli ten poziom matematycznej napaści jest niewystarczający dla czytelnika, może on zapoznać się z Compartment models autorstwa Blomhøj et al (2014), która jest przyzwoita i ma około czterdziestu stron. Wreszcie, jeśli ktoś nadal jest niezadowolony z tego poziomu szczegółowości, mogę tylko polecić Modeling in Biopharmaceutics, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics autorstwa Machery i Iliadisa, który jest tomem 30 kolekcji Interdisciplinary Applied Mathematics.
Przedziały w farmakokinetyce
W rzeczywistości nie ma czegoś takiego jak przedział. Nie można oczekiwać, że po otwarciu jamy brzusznej znajdziemy tam przedział tłuszczowy pełen lipofilnych leków. Zamiast tego, przedziały są wygodnymi konstrukcjami matematycznymi, które pomagają nam modelować dystrybucję leków.
Przydatna definicja „przedziału” do celów egzaminacyjnych może być następująca:
„Przedział farmakokinetyczny jest pojęciem matematycznym, które opisuje przestrzeń w organizmie, którą wydaje się zajmować lek. Nie musi on odpowiadać żadnej konkretnej przestrzeni anatomicznej lub objętości fizjologicznej”.
W ten sposób model przedziału jest poręczną konstrukcją matematyczną, która pozwala nam intuicyjnie rozważyć zachowanie substancji, gdy jest ona podawana pacjentowi. Sam model wydaje się faktycznie wynikać z potrzeby pomiaru przedziałów, jak w przypadku tej pracy Aldo Rescigno (1960), który omawia rozwój „funkcji, która pozwala na los materiału znakowanego w jednym przedziale do obliczenia albo z losu w innym przedziale lub z wejścia znakowanego materiału w systemie”.
Model jednokomorowy
Oto wiaderko.
Tym wiaderkiem jest twój pacjent. Do tego wiadra został dodany lek. Lek jest natychmiastowo i całkowicie rozpraszany do każdego zakątka wiadra, a następnie jest jednorodnie rozprowadzany w całej objętości.
Jest on następnie eliminowany z tej objętości w stałym tempie zależnym od stężenia (tj. na każdą arbitralnie wybraną jednostkę czasu 50% leku jest usuwane z przedziału).
Jasne jest, że nie dzieje się to w rzeczywistości klinicznej, ale jako model jest to cenny eksperyment myślowy. Ilustruje on kilka ważnych pojęć. Objętość w czasie zerowym to objętość dystrybucji (Vd) – dla tego leku objętość ta wynosi 1g/L. Szybkość eliminacji jest opisana przez stałą szybkości eliminacji, k. W tym przypadku k=0,5 (tj. 50% leku jest eliminowane z przedziału w jednostce czasu). Klasycznie jednostką czasu stosowaną dla k jest jedna minuta. Klirens (Cl) leku z tego pojedynczego przedziału jest zatem opisany równaniem (k ×Vd).
Istnieją całe klasy leków, dla których farmakokinetyka jest dobrze przewidywana przez model pojedynczego przedziału. Na przykład, wysoce hydrofilne leki, które są ograniczone do wody ustrojowej, zwykle mają farmakokinetykę jednokompartmentową. Aminoglikozydy są doskonałym przykładem. Nie mają one prawie żadnej penetracji tkanek i są zasadniczo ograniczone do objętości płynu pozakomórkowego (w rzeczywistości wewnątrznaczyniowego).
Jednakże praktycznie żaden z leków anestetycznych, których będziesz używał, nie może być dokładnie opisany przez ten model. Skomplikujmy teraz sprawy przez dodanie kolejnego przedziału.
Model dwukompartmentowy
Ponownie, ta sama dawka leku jest podawana do tego samego przedziału. Nazwijmy go przedziałem „centralnym”. Teraz w systemie istnieje również przedział „peryferyjny”. Chociaż lek jest nadal dystrybuowany natychmiastowo i jednorodnie do całego przedziału centralnego, teraz również stopniowo dyfunduje do (i z) przedziału peryferyjnego.
Załóżmy, że każdy z przedziałów ma objętość 1L. Niech szybkość dyfuzji ponownie wynosi coś w rodzaju 0,1 (tj. 10% leku z przedziału centralnego będzie dyfundowane do przedziału obwodowego w ciągu jednej jednostki czasu). Jeśli nie zachodzi eliminacja, przedziały osiągną równowagę. Jeśli pobraliśmy próbkę z przedziału centralnego, stężenie leku wyniesie 0,5g/L.
To wszystko przy braku eliminacji. Gdyby lek był usuwany z przedziału centralnego z szybkością zależną od stężenia, do modelu wprowadzono by więcej złożoności. Załóżmy teraz, że tempo dyfuzji między przedziałami jest szybsze niż tempo eliminacji. Wykres stężenia będzie miał teraz dwie wyraźne fazy: szybkiej początkowej dystrybucji i powolnej późnej eliminacji.
Prowadzi nas to do znajomo wyglądającego wykresu spadku dwuwykładniczego, z dwiema wyraźnymi fazami zmiany stężenia leku:
- Faza dystrybucji to początkowy szybki spadek stężenia leku w surowicy
- Faza eliminacji to powolny spadek stężenia leku, podtrzymywany przez redystrybucję leku z magazynów tkankowych.
Można zauważyć, jak to modelowanie nadaje się do coraz większej złożoności. Biorąc pod uwagę, że każda mała luka płynu w ludzkim ciele może być postrzegana jako jego własny, indywidualny przedział, można oszaleć próbując dokładnie modelować farmakokinetykę. Aby zachować zdrowy rozsądek, trzeba to uprościć do czegoś łatwo uchwytnego dla ludzkiego umysłu. Na przykład, praktycznie rzecz biorąc, w anestezjologii zazwyczaj trzeba brać pod uwagę tylko trzy przedziały: krew, tkanki chude i tłuszcz.
Model trójkompartmentowy
Rozważmy lek wysoce rozpuszczalny w tłuszczach. Podany w postaci bolusa szybko rozprowadza się we wszystkich tkankach, w tym w mięśniach chudych i tłuszczu. Jednak chude mięśnie zawierają niewiele tłuszczu i dlatego są słabym rezerwuarem dla leku. Lek jest eliminowany z tego przedziału w przybliżeniu w takim samym tempie, w jakim jest eliminowany z krwi. Przedział tłuszczowy jednak wchłania dużą ilość leku. Po pewnym czasie znaczna część leku została usunięta z krwi krążącej i tkanki chudej; na tym etapie przedział tłuszczowy zaczyna działać jako źródło leku, uzupełniając poziom w surowicy w miarę eliminacji.
Jest to zatem wykres modelu trójprzedziałowego. W tym scenariuszu występują trzy wyraźne fazy: dystrybucji, eliminacji i powolnego uwalniania tkankowego.
Faza dystrybucji kończy się wraz z osiągnięciem przez stężenia szczytowych wartości w przedziałach obwodowych.
Nazwanie kolejnej fazy „fazą eliminacji” jest prawdopodobnie błędne, ale jest to okres, w którym główny wpływ na stężenie leku ma w rzeczywistości eliminacja. Faza ta kończy się, gdy stężenie w wolnym przedziale staje się wyższe niż stężenie w tkankach, a całkowity klirens jest spowolniony przez stopniową redystrybucję leku do przedziału krwi.
Ostatnia faza nazywana jest fazą „terminalną”, czasami mylnie nazywana również fazą eliminacji. W rzeczywistości podczas tej fazy eliminacja jest raczej powolna, ponieważ stężenie leku w przedziale centralnym jest minimalne. Głównym czynnikiem wpływającym na stężenie leku w tej fazie jest redystrybucja zmagazynowanego leku z wolnego przedziału.
Tego rodzaju wykres złożony nazywany jest krzywą wieloeksponencjalną, ponieważ krzywa ma wiele wykładników.
Funkcję wieloeksponencjalną można opisać matematycznie jako sumę wszystkich jej wykładników:
C(t) = Ae-αt + Be-βt + Ce-γt
gdzie
- t jest czasem od podania bolusa
- C(t) jest stężeniem leku
- A, B i C są współczynnikami opisującymi funkcje wykładnicze każdej z faz
- α, β i γ są wykładnikami, które opisują kształt krzywej dla każdej fazy
Krzywa trójfazowa ma wpływ na przewidywanie i opisywanie okresów półtrwania leków.
Każda z trzech faz ma swój własny wyraźny gradient, który opisuje „okres półtrwania” leku w tej fazie dystrybucji. Oczywiście wcześnie po podaniu bolusa okres półtrwania będzie bardzo krótki. Jednakże całkowity („końcowy”) okres półtrwania leku może być bardzo długi (tj. faza dystrybucji, która kończy się tym, że cały lek zostaje ostatecznie usunięty przez mechanizmy klirensu).
Który okres półtrwania jest najważniejszy? Zazwyczaj podręczniki medyczne naiwnie podają najdłuższy okres półtrwania, który zazwyczaj jest końcowym okresem półtrwania i który często znacznie zawyża czas działania leku w organizmie. Przy jednym terminalnym okresie półtrwania po bolusie tiopentonu na przykład, nie ma prawie żadnego leku w krwiobiegu, a na pewno niewiele resztkowego efektu leku.
Extension ad absurdum
Możliwe jest, aby stać się uwiedzionym przez matematyczną i fizjologiczną elegancję modelowania wielu przedziałów i tworzyć coraz bardziej i bardziej złożone modele. Oto jeden z Gerlowskiego i Jaina (1983)
Być pewnym, że wygląda to ładnie autorytatywnie. Patrząc na ten model możesz puchnąć z ufności, myśląc, że będzie on przewidywał zachowanie twojego leku z wysokim stopniem dokładności. Niestety, jest to złudzenie. Rozważmy:
- Musisz dokładnie przewidzieć szybkość dyfuzji do wszystkich tych narządów
- Musisz przewidzieć powinowactwo tych narządów i tkanek do leku
- Musisz albo założyć stabilny przepływ krwi do nich, albo modelować zmiany w przepływie krwi, aby dokładnie odzwierciedlić to, co dzieje się w organizmie
- Musisz uwzględnić to, co może się wydarzyć w warunkach stresu fizjologicznego, np. w chorobie krytycznej, który wpływa na wszystkie wyżej wymienione zmienne
- Aby przetestować swój model, będziesz musiał albo zebrać próbki tkanek ludzkich (powodzenia w przekonywaniu zdrowych ochotników), albo będziesz musiał eksperymentować na zwierzętach (w tym przypadku powodzenia w skalowaniu wyników do proporcji ludzkich)
Tak więc, na każdym kroku zwiększona złożoność modelu prowadzi do zwiększonej niedokładności, z – niektórzy mogą twierdzić – minimalną korzyścią w postaci dodatkowych informacji lub dokładności predykcyjnej. Jeśli chodzi o użyteczność modelu w przeliczeniu na wydanego dolara, zwrot z inwestycji szybko się wyrównuje przy złożonych modelach farmakokinetycznych, a firma farmaceutyczna z pewnością nie zapłaci za coś takiego jak monstrum Gerlowski/Jain pokazane powyżej. Poza tymi prymitywnymi względami najemniczymi, zasada zachowania wysiłku dyktuje, że powinieneś użyć najprostszego modelu, który wciąż jest dość dobry w przewidywaniu zachowania twojego leku.
Przedstawienia modeli wieloprzedziałowych
Poniższy diagram został zapożyczony od Gupty i Egera, 2008. Jest to przykład „hydraulicznego” modelu dystrybucji dla środków znieczulających. Jako taki jest to piękny przykład. Pacjent jest przedstawiony jako seria połączonych ze sobą wiaderek, co pomaga wizualnie docenić względną pojemność każdego przedziału. Z tego co wiem, schemat ten (użyty w artykule z 2008 roku) pochodzi z rozdziału Eger’a w podręczniku Papper’a i Kitz’a z 1963 roku. Edmond Eger musiał być współautorem drugiej pracy z Guptą 45 lat później w swojej niewiarygodnie długiej karierze (podobno ten człowiek ma ponad 500 publikacji). Sam diagram jest tak dobry, że aż prosi się o powielenie go w oryginalnej formie. Jest tam nawet mała ośmiornica czająca się w zbiorniku z anestetykiem.
Jest to doskonały przykład tego, jak efektywnie przedstawiać informacje wizualne, i powinien być stawiany za wzór dla grafiki medycznej. Jednakże, ubogi w czas kandydat na egzamin będzie potrzebował czegoś prostszego.
Kandydat na egzamin ma dwa specyficzne wymagania dotyczące modelu podziału na przedziały:
- Musi on zawierać wszystkie ważne informacje, tj. wszystko, co egzaminatorzy będą potrzebowali zobaczyć z demonstracji
- Musi być możliwy do szybkiego narysowania, ponieważ może być konieczne odtworzenie go w vivie
- Musi być prosty, aby osoby o zerowym talencie mogły go wiarygodnie odtworzyć w sytuacji stresowej
W powszechnym użyciu przez zubożałą publiczność zdającą egzaminy są zatem następujące reprezentacje:
Ta prymitywna reprezentacja ma również tę zaletę, że jest historycznie klasycznym emblematem farmakokinetyki. Jako łatwy do narysowania ręcznie, to było również łatwe do rysowania na tablicy w dzień przed online samokształcenia zasobów i FOAM. Jako takie, obrazy te będą wywoływać u starszych egzaminatorów ciepłe wspomnienia zakurzonych auli i zapachu pyłu kredowego. W skrócie, powinno to być postrzegane jako najbardziej efektywny sposób opisu modelu wielokompartmentowego dystrybucji leku w warunkach formalnego egzaminu.
W tym modelu, objętości są przewidywalnie identyfikowane jako V (V1 do V3 dla modelu trójkompartmentowego). Jeśli czujesz się szczególnie hojny, możesz również dorzucić miejsce działania, które jest maleńkim przedziałem, ale które coś wnosi (jest w końcu celem leku) i które jest konwencjonalnie reprezentowane jako Ve. Kinetykę dystrybucji z jednego przedziału do drugiego opisuje się zwykle jako Kxy, gdzie x to przedział, z którego lek jest dystrybuowany, a y to przedział, do którego lek jest kierowany. W ten sposób, dystrybucja bolusa z przedziału centralnego V1 do przedziału obwodowego V2 byłaby oznaczona jako K12.
Bolus fentanylowy jako przykład modelowania wieloprzedziałowego
W Vivie 7 z pierwszej pracy z 2010 roku poproszono kandydatów o „narysowanie krzywej stężenia w czasie dla bolusa dożylnego fentanylu”. Chociaż magiczne słowa „przedział” i „model” nigdy nie zostały użyte przez egzaminatorów, była to doskonała okazja dla tego autora, aby odwołać się do fentanylu jako przykładu leku, który wymaga złożonego modelowania farmakokinetycznego.
Tutaj znajduje się doskonały wykres z badania szczurów z 1981 r. przeprowadzonego przez Huga i Murphy’ego.
Męskie szczury (około 50 z nich) otrzymały dawkę 50μg/kg fentanylu przez żyłę ogonową, a następnie w każdym odstępie czasu uśmiercano po sześć sztuk na raz. W tym krótkim przedziale czasu stężenie w osoczu wykazuje klasyczny dwufazowy wzór dystrybucji, z bardzo krótkim dystrybucyjnym okresem półtrwania (α = 7,9 min) i znacznie dłuższym eliminacyjnym okresem półtrwania (β = 44,5 min). Stężenia tkankowe wyraźnie wykazują wczesną i szybką dystrybucję do tłuszczu, po której następuje wolniejsza redystrybucja i eliminacja, która zachodzi w przybliżeniu w tym samym tempie w każdym przedziale.
Konkludując, ten ostatni obraz z Hug i Murphy byłby idealnym szybkim wykresem do odtworzenia na vivie, ponieważ zawiera on również niewiarygodnie powolny terminalny γ-półtrwania fentanylu, który jest spowodowany jego redystrybucją z przedziału tłuszczowego i który może trwać godzinami.
Jeden może wydobyć ten wykres, aby zilustrować model trójkompartmentowy bardzo łatwo, ponieważ istnieje wyraźny trójfazowy proces dystrybucji. W idealnych warunkach nie powinno się zajmować więcej niż 5 minut z ich wyjaśnieniem.
Ograniczenia modelowania przedziałowego
Odwzorowanie dystrybucji leków za pomocą matematycznego modelowania przedziałowego ma różne ograniczenia, które są częściowo pragmatyczne, a częściowo są konsekwencją różnych założeń, które przyjmujemy na temat farmakokinetyki.
Na przykład, niektóre z powszechnych założeń i błędów są następujące:
1) Że przedział centralny jest jedynym przedziałem, z którego lek jest eliminowany. Oczywiście tak nie jest, jak na przykład w przypadku cisatrakurium, gdzie lek ulega spontanicznemu rozkładowi niezależnie od miejsca w organizmie, tj. eliminacja zachodzi w wielu przedziałach jednocześnie.
2) Że model wielokompartmentowy jest tym dokładniejszy, im więcej przedziałów posiada. Oczywiście tak nie jest i często dane dotyczące stężenia w osoczu uzyskane z modelu dwukompartmentowego pasują do danych empirycznych co najmniej tak dobrze, jak przewidywania modelu wieloprzedziałowego. Na przykład, Levy et al (1969) stwierdził, że stężenie LSD w osoczu było przewidywane bardzo dobrze przy użyciu tylko dwóch przedziałów i że było „praktycznie niemożliwe, w większości przypadków, rozróżnienie między dwukompartmentowym i bardziej złożonym systemem farmakokinetycznym na podstawie samych stężeń w osoczu”. Dla zapisu, autorzy dał 2μg/kg LSD do pięciu ochotników, a następnie mierzona ich zdolność do rozwiązywania problemów matematycznych.
3) Model matematyczny może obejmować różne przedziały (np. mózg), ale może to być bardzo niewygodne, aby sprawdzić stężenie leku w tym przedziale przez próbkowanie go (np. przez biopsję mózgu). W końcu polegamy na próbkach z łatwiej dostępnych przedziałów (np. osocze krwi), ale jak wspomniano powyżej, modele wielokompartmentowe oraz modele dwu- i trójprzedziałowe są praktycznie nie do odróżnienia, gdy próbkujesz tylko osocze, co sprawia, że modelowanie konkretnych narządów jest wysoce niewiarygodne.
.