Small Beginnings: Do They Matter? The Importance of Lymphovascular Invasion in Early Breast Cancer

W dobie terapii dopasowanej ocena leczenia systemowego raka piersi jest w coraz większym stopniu zdominowana przez uwzględnianie biologicznych cech guza i gospodarza. Ustalone czynniki prognostyczne raka piersi – te, które określają naturalną historię raka piersi – obejmują status węzłów pachowych, wielkość guza, stopień histologiczny, status receptorów hormonalnych, ekspresję HER-2 i obecność inwazji limfowaskularnej. Czynniki te często wpływają na decyzję o zastosowaniu adiuwantowej terapii systemowej. Z kolei markery predykcyjne, takie jak ekspresja receptora estrogenowego (ER) alfa, receptora progesteronowego i białka HER-2 są potężnymi narzędziami do wyboru określonych rodzajów terapii. Techniki jednoczesnego badania niezliczonych czynników genomicznych, transkrypcyjnych i proteomicznych, tak zwane 'omics, obecnie dominują w tej dziedzinie.

W tej erze molekularnej ważne jest, aby zastanowić się nad stałym znaczeniem klasycznej histopatologii. Jedną z takich cech jest identyfikacja inwazji limfowaskularnej. Jej znaczenie w rokowaniu zostało zasugerowane na konferencji konsensusu w St Gallen w 2007 roku ( 1 ), kiedy rozległa inwazja limfowaskularna została zidentyfikowana jako czynnik pozwalający na identyfikację kobiet z umiarkowanym ryzykiem w przeciwieństwie do niskiego ryzyka nawrotu. Te klasyczne badania histologiczne zostały wzmocnione przez analizę immunohistochemiczną. Na przykład, badania immunohistochemiczne gęstości mikronaczyń oceniane przez markery naczyniowe, takie jak antygeny CD31 i CD34, zwykle wykazywały związek między zakresem barwienia a większym prawdopodobieństwem późniejszej choroby przerzutowej ( 2 ), krótszym odstępem wolnym od nawrotu i zmniejszonym całkowitym przeżyciem u pacjentów z węzłowymi, ER-negatywnymi rakami piersi ( 3 ). Wykazano, że obecność guza w okołowęzłowych małych przestrzeniach limfatycznych, niezależna od gęstości naczyń limfatycznych, odgrywa zasadniczą rolę w progresji nowotworu ( 4 ). D2-40 lub podoplanina, nowe przeciwciało, wybiórczo barwi śródbłonek naczyń limfatycznych. Użyteczność tego przeciwciała jako specyficznego markera do wykrywania inwazji limfowaskularnej w rutynowej pracy patologicznej rozwija się ( 5 , 6 ). Ostatnie badania ( 7 , 8 ) wykazały większą czułość w wykrywaniu inwazji limfowaskularnej przez D2-40 niż przez rutynowe wykrywanie histologiczne lub inwazję naczyniową wykrywaną przez CD31. Nadal istnieją kontrowersje dotyczące procesu, w którym komórki nowotworowe uzyskują dostęp przez istniejące wcześniej kanały limfatyczne lub przez nowo utworzone kanały limfatyczne w inwazyjnym froncie guza; wykrywana przez D2-40 inwazja kanału limfatycznego wraz z wysoką gęstością mikronaczyń CD31 była związana z wynikami w raku piersi, jak wykazano w analizach jedno- i wielozmiennowych.

W kilku badaniach konsekwentnie wykazano, że inwazja limfowaskularna jest niekorzystnym czynnikiem prognostycznym dla nawrotu i przeżycia u chorych węzłowo ujemnych w połączeniu z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak stopień i wielkość guza oraz status receptorowy ( 9 ). Podniesiono potrzebę przeprowadzenia prospektywnych badań w celu określenia jego indywidualnej roli. W tym numerze czasopisma Ejlertsen i wsp. ( 10 ) donoszą o kompleksowej analizie wartości prognostycznej inwazji limfowaskularnej w guzach pochodzących od 15 659 kobiet włączonych do rejestru Danish Breast Cancer Cooperative Group w latach 1996-2002. Celem badania była ocena, czy inwazja limfowaskularna jest pojedynczym, niezależnym czynnikiem prognostycznym w stratyfikacji chorych na wczesnego raka piersi jako niskiego i wysokiego ryzyka nawrotu. Obecność inwazji limfowaskularnej stwierdzono jedynie w 15% guzów. Stwierdzono istotną statystycznie różnicę w 5-letnim odstępie wolnym od choroby inwazyjnej: 79,5% (95% przedział ufności = 78,7% do 80,2%) dla chorych bez inwazji limfowaskularnej vs 54,5% (95% CI = 52,4% do 56,6%) dla chorych z inwazją limfowaskularną. Różnice te odzwierciedlały się we wskaźnikach całkowitego przeżycia wynoszących 87,3% (95% CI = 86,7% do 87,8%) i 66,0% (95% CI = 64,1% do 67,9%) odpowiednio u chorych bez i z inwazją limfowaskularną, i utrzymywały się one w analizie wieloczynnikowej. Wreszcie, badanie daje nieoczekiwany i nieco rozczarowujący wynik, że inwazja limfowaskularna była związana z niekorzystnym wynikiem u pacjentów, u których ryzyko nawrotu jest wysokie według innych uznanych czynników prognostycznych, ale nie u tych, u których ryzyko jest niskie według tych samych kryteriów. Z tego względu najwyraźniej nie jest ona przydatna jako środek do podziału grupy niskiego ryzyka, w której wielu klinicystów i pacjentów chciałoby uzyskać pomoc. Gallen z 2007 roku, w których uznano, że rozległa inwazja limfowaskularna jest wystarczająca do przesunięcia pacjentów z grupy niskiego ryzyka do grupy umiarkowanego ryzyka nawrotu.

Mocne strony tego badania są liczne. Pochodzi ono z populacyjnej bazy danych praktycznie wszystkich kobiet, u których rozpoznano raka piersi w Danii w ciągu 7 lat, które były leczone zgodnie ze standardowymi algorytmami i których guzy były analizowane w określony z góry sposób pod kątem wielu czynników, w tym inwazji limfowaskularnej. Wykazano oczekiwany związek między inwazją limfowaskularną a innymi złymi cechami prognostycznymi, takimi jak dodatni status węzłowy, wielkość guza większa niż 2 cm, histologia przewodowa, stopień 2 lub 3, negatywność ER i stosowanie adiuwantowej terapii endokrynologicznej i/lub chemioterapii (P < .001 dla każdego z nich). Ta zgodność z innymi pracami uwiarygodnia wyniki tego badania. Wreszcie, test jest „low tech” i teoretycznie może być wykonywany praktycznie w każdym laboratorium diagnostycznym, chociaż wymaga dwóch rzeczy – zainwestowania cennego czasu patologa i dostępności standaryzowanych kryteriów, które są łatwe do odtworzenia we wszystkich laboratoriach patologicznych.

Ograniczenia tego badania są również rzeczywiste. Nie udokumentowano odtwarzalności określania inwazji limfowaskularnej ani jej rozległości; użyto raczej dychotomicznego punktu odcięcia: obecna lub nieobecna. Nie przeprowadzono badania HER-2, a okres badania poprzedzał rutynowe stosowanie kilku współczesnych terapii adiuwantowych, w tym inhibitorów aromatazy, terapii anty-HER-2 i taksanów. Co najważniejsze, nawet tak duża próba może być zbyt mała, abyśmy mogli być pewni jednego z głównych wniosków z badania: że inwazja limfowaskularna wiąże się z gorszym wynikiem w każdej podgrupie chorych, z wyjątkiem tych, u których ryzyko nawrotu jest niskie. Ten ostatni wniosek jest oparty na stwierdzeniu inwazji limfowaskularnej u 54 kobiet z grupy niskiego ryzyka spośród około 15 000 badanych kobiet. Tak więc możliwe jest, że to odkrycie może po prostu reprezentować grę przypadku, a nie znalezienie istoty, pomimo istotności statystycznej.

Dwa kluczowe pytania na przyszłość to określenie molekularnych determinantów, które odgrywają rolę w inwazji limfowaskularnej i klinicznych implikacji ich zmian. Niniejsze badanie stanowi niezrównaną okazję do oceny klinicznego wpływu nowszych markerów inwazji limfowaskularnej, takich jak CD31 i D2-40, na dobrze opisanych próbkach pochodzących z bardzo dużej i niewyselekcjonowanej populacji; można sobie wyobrazić, że takie barwienie mogłoby udoskonalić naszą zdolność do bardziej precyzyjnego różnicowania rokowania. Ponadto, przydatność terapii antyangiogennych w raku piersi jest obecnie oceniana. Rola bevacizumabu w połączeniu z terapią taksanami została poparta dwoma badaniami w przerzutowym raku piersi ( 11 , 12 ), a jego przydatność we wczesnym stadium raka piersi o wysokim ryzyku jest w trakcie oceny. Sugeruje się, że chemioterapia w niskich dawkach tygodniowych lub metronomicznych może mieć właściwości antyangiogenne ( 13 ). Wielocelowe inhibitory drobnocząsteczkowe o działaniu antyangiogennym są w fazie badań klinicznych w raku piersi. Markery predykcyjne dla tych podejść są bardzo potrzebne. To, czy markery związane z inwazją limfowaskularną mogą również przewidywać sukces terapii antyangiogennej, jest obszarem do zbadania.