Patogeneza
Clostridium tetani wytwarza dwie egzotoksyny, tetanolizynę i tetanospasminę.10,70,71 Tetanolizyna jest wrażliwą na tlen hemolizyną spokrewnioną ze streptolizyną i toksyną θ Clostridium perfringens. Może ona odgrywać rolę w ustanawianiu zakażenia w miejscu inokulacji, ale nie ma innej znanej roli w patogenezie choroby.85 Tetanospasmina, zwana toksyną tężcową, jest neurotoksyną wywołującą objawy tężca. Toksyna jest białkiem produkowanym wewnątrzkomórkowo podczas logarytmicznej fazy wzrostu bakterii i uwalnianym podczas autolizy. Geny dla toksyny tężcowej i jej regulator transkrypcji znajdują się na plazmidzie.86-88 Obserwowane różnice w toksygenności szczepów wzorcowych C. tetani są związane z heterogennością klonów składowych szczepów; mniejsza toksygenność występuje w przypadku mieszanek organizmów z plazmidem i bez plazmidu.89
Toksyna tężcowa ma przybliżoną masę cząsteczkową 150 000 kDa i jest syntetyzowana jako pojedynczy polipeptydowy łańcuch prototoksyny. Po uwolnieniu w wyniku śmierci komórki, prototoksyna jest rozszczepiana przez proteazy bakteryjne lub tkankowe do postaci aktywnej, składającej się z lekkiego łańcucha o masie 50 000 kDa, stanowiącego domenę toksyczną, oraz ciężkiego łańcucha o masie 100 000 kDa z dwiema domenami związanymi z wiązaniem z błoną i translokacją. Łańcuchy lekki i ciężki są połączone pojedynczym wiązaniem disiarczkowym; drugie wiązanie disiarczkowe łączy dwa miejsca łańcucha ciężkiego.90-92 Trzy odrębne domeny toksyny są związane z oddzielnymi etapami wiązania z receptorem neuronu, internalizacji, transportu wewnątrzosiowego, translokacji błonowej i docelowej aktywności enzymatycznej. Karboksyczno-końcowy koniec łańcucha ciężkiego (HC, lub fragment C) wiąże się z miejscami receptorowymi i jest wymagany do internalizacji na drodze endocytozy;93 amino-końcowy koniec (HN) łańcucha ciężkiego pośredniczy w transporcie wewnątrzosiowym, a w interneuronach centralnych w translokacji cząsteczki toksyny do cytozolu neuronu.92,94,95 Łańcuch lekki jest endopeptydazą odpowiedzialną za specyficzne właściwości toksyczne tetanospazmu (omówione później).92,96
Toksyna tężcowa jest jedną z najsilniejszych znanych trucizn w przeliczeniu na masę ciała ze względu na jej absolutną neurospecyficzność i funkcję enzymatyczną w miejscu działania.96 Już 1 ng/kg zabija mysz; 0,3 ng/kg zabija świnkę morską.97 Szacowana minimalna dawka śmiertelna dla człowieka wynosi mniej niż 2,5 ng/kg.97 Różne gatunki wykazują różny poziom wrażliwości na toksynę: koty, psy, ptaki i poikilotermy są stosunkowo odporne na jej działanie; myszy, świnki morskie, małpy, owce, kozy, a zwłaszcza konie są wrażliwe. Humeau i współpracownicy opisali dowody na to, że te różnice są wynikiem specyficznych różnic w wiązaniu toksyny i aktywności blokowania neuroprzekaźników.98
Infekcja zwykle zaczyna się od inokulacji zarodników w rany, czemu towarzyszy uszkodzenie tkanki, martwica i warunki beztlenowe niezbędne do kiełkowania zarodników i replikacji bakterii. Wapń jonowy wydaje się zwiększać miejscową martwicę i prawdopodobieństwo zakażenia C. tetani; jego obecność w glebie zanieczyszczającej rany może wzmacniać kiełkowanie zarodników i replikację bakterii.99
Transport toksyny z zakażonego miejsca do OUN jest złożony (Rysunek 33-2). Po uwolnieniu zewnątrzkomórkowym toksyna dyfunduje do połączeń nerwowo-mięśniowych neuronów α-motorycznych w przyległej tkance mięśniowej lub do układu limfatycznego, który transportuje toksynę do krwiobiegu, co prowadzi do ogólnoustrojowego rozprzestrzeniania się i szerokiego wchłaniania.10,100 Toksyna dostaje się do neuronów α-motorycznych poprzez sekwencyjny proces wiązania z podwójnym receptorem, obejmujący specyficzne polisialgangliozydy i ewentualnie glikoproteiny w mikrodomenach tratwy lipidowej, po czym następuje internalizacja w wyniku endocytozy indukowanej klatyną.95,101-107 Po internalizacji toksyna jest transportowana przez specyficzny system wstecznego transportu aksonalnego do ciała komórkowego neuronu motorycznego z prędkością od 3 do 13 mm/godz.96,106,108-Mechanizm jej uwalniania do przyległych połączeń synaptycznych jest niejasny.96,102,106 Wejście do przyległych interneuronów hamujących w OUN następuje poprzez wychwyt zwrotny (recykling) pęcherzyków synaptycznych, w którym toksyna wiąże się z białkiem błonowym pęcherzyków synaptycznych SV2 i jest endocytowana w świetle pęcherzyka synaptycznego.106,108,112,113
Po znalezieniu się wewnątrz neuronu hamującego, łańcuch lekki jest przenoszony do cytozolu neuronu poprzez translokację błonową przez kanał utworzony w błonie pęcherzyków przez amino-końcową część HC cząsteczki toksyny. W cytozolu wiązanie disiarczkowe między łańcuchem ciężkim i lekkim zostaje przerwane, uwalniając łańcuch lekki do rozpoczęcia jego toksycznej aktywności enzymatycznej.96,102,113 Łańcuch lekki jest endoproteazą cynkową, która rozszczepia wiązania peptydowe w synaptobrevinie, białku pęcherzyków synaptycznych niezbędnym do połączenia pęcherzyka z błoną plazmatyczną. Bez nienaruszonej synaptycznej synaptobrewiny, pęcherzyki synaptyczne gromadzą się w zakończeniu nerwowym, niezdolne do uwolnienia zawartych w nich neuroprzekaźników hamujących: glicyny i kwasu γ-aminomasłowego (GABA).83,96,114-116 Przy zablokowanym hamowaniu, zwiększone podstawowe wskaźniki odpalania neuronów pobudzających prowadzą do sztywności mięśni, a następnie do zwielokrotnienia niekontrolowanych odruchów pobudzających, które powodują charakterystyczne skurcze tężcowe, rzadziej na poziomie mózgowym, drgawki.1,10,92,117-Toksyna tężcowa nie przekracza bariery krew-mózg100; transport neuronalny jest jedynym sposobem przedostania się do OUN.10,120-122 Transport transynaptyczny nienaruszonej toksyny umożliwia przeniesienie jej do neuronów hamujących w rdzeniu kręgowym i szersze rozprzestrzenienie w OUN. Powrót do zdrowia może zależeć od nowych połączeń funkcjonalnych lub degradacji toksyny.123-125
Tetanospasmina może działać w obwodowych połączeniach nerwowo-mięśniowych, rdzeniu kręgowym, mózgu i współczulnym układzie nerwowym.10,2932,95,118,119 W przypadku tężca miejscowego transport toksyny odbywa się z połączenia nerwowo-mięśniowego mięśnia dotkniętego chorobą, bez rozprzestrzeniania się hematogennego; dominujący wpływ wywiera na rdzeniowe glicynergiczne neurony hamujące.1,126 W tężcu uogólnionym rozprzestrzenianie się hematogenne toksyny pozwala na bardziej rozległe wchłanianie w połączeniach nerwowo-mięśniowych; dominujący wpływ wywiera na nadrdzeniowe GABAergiczne neurony hamujące.1 Zespół kliniczny wydaje się niemal identyczny jak w przypadku zatrucia strychniną, która działa poprzez konkurencyjne wiązanie się z postsynaptycznymi receptorami glicynowymi w neuronach ruchowych.127 Wykazano również, że tetanospasmina zaburza uwalnianie wielu innych neuroprzekaźników, w tym acetylocholiny w obwodowych nerwach somatycznych i autonomicznych.98,113 Wyjaśnia to dysfunkcję autonomiczną w przypadkach ciężkiej choroby, wiotkie porażenie nerwów czaszkowych w tężcu cefalicznym oraz obwodowe osłabienie mięśni, które często jest maskowane przez bardziej dramatyczne objawy ośrodkowej blokady hamowania. Bardziej szczegółowe informacje na temat toksyny tężcowej można znaleźć w ostatnich przeglądach.92,96,98,102,106,128
.