W ostatnich latach szeroki zakres badań przedklinicznych i klinicznych doprowadził do ważnych spostrzeżeń dotyczących roli wirusów w patogenezie astmy i zaostrzeniach, a także czynników pośredniczących w tych procesach. W pracy opublikowanej w maju 2020 roku w Journal of Allergy and Clinical Immunology, Komitet ds. Mikrobów w Alergii Amerykańskiej Akademii Alergii, Astmy & Immunologii dokonał przeglądu znaczących odkryć w tej dziedzinie.1
Polimorfizmy i geny odporności wrodzonej
W wielu kohortach badacze zidentyfikowali polimorfizmy w genach przeciwwirusowych i odporności wrodzonej, w tym STAT4, JAK2, MX1, VDR, DDX58 i EIF2AK2, a polimorfizmy te są związane z podatnością na wirusy oddechowe i ciężkością przebiegu choroby, zaostrzeniami astmy wywołanymi przez wirusy oraz fenotypami astmy lub świszczącego oddechu wywołanego przez wirusy.2 Ponadto różne geny, w tym ADAM33, IL4R, CD14, TNF, IL13 i IL1RL1 zostały powiązane zarówno z ciężkością choroby, jak i ryzykiem astmy.1
Rhinowirusy
Continue Reading
Zjawiskowość rinowirusów różni się w zależności od gatunku, przy czym w 1 badaniu wykazano większe prawdopodobieństwo wystąpienia umiarkowanej lub ciężkiej choroby w przypadku rinowirusa A (iloraz szans , 8.2; 95% CI, 2,7-25,0] i rinowirusem C (OR, 7,6; 95% CI, 2,6-23,0) w porównaniu z rinowirusem B w próbkach popłuczyn nosowych pobranych od 209 niemowląt.3 Wyniki badań wykazały ponadto, że większa liczba zachorowań na świszczący oddech była spowodowana przez rinowirusy A (n=27) i C (n=14) w porównaniu z rinowirusem B (n=0).
Badania Rodenta wykazały, że zakażenie rhinowirusem „prowadzi do ekspresji cytokin pochodzących z nabłonka IL-25, IL-33 i limfopoetyny zrębu grasicy, a także do wzrostu liczby komórek ILC2 jako ważnego źródła IL-13 w drogach oddechowych”, jak wyjaśniono w nowym przeglądzie.1 Wiadomo również, że szlaki te są zaangażowane w odpowiedź na rinowirusy i związane z nimi zaostrzenia astmy u ludzi. Myszy, którym podawano anty-IL-25, wykazywały osłabienie ekspansji ILC2, metaplazji śluzowej i reaktywności dróg oddechowych.4
Respiratory Syncytial Virus
W badaniach opublikowanych w 2017 r. zastosowanie palivizumabu w celu zapobiegania ciężkim zakażeniom wirusem syncytialnym układu oddechowego (RSV) u niemowląt z grupy wysokiego ryzyka prowadziło do zmniejszenia liczby zdiagnozowanych przez lekarza nawracających świszczących oddechów w ciągu pierwszych 6 lat życia (15,3% vs 31,6% odpowiednio w grupach leczonych vs nieleczonych ).5 Strategia ta nie miała jednak wpływu na ryzyko rozwoju astmy. „Ostatecznie wydaje się, że RSV ma największy wpływ na ryzyko astmy podczas krytycznego okna rozwoju płuc dla niemowląt urodzonych jesienią (na półkuli północnej), które są w wieku około 4 miesięcy w szczycie zimowego sezonu RSV”, zgodnie z dokumentem AAAAI.1
Rola określonych bakterii
Różne wyniki badań sugerują związek między obecnością określonych bakterii a ciężkością choroby, w tym wyniki wielu badań nad niemowlętami wskazujące, że obecność Streptococcus, Moraxella lub Haemophilus w górnych drogach oddechowych podczas infekcji górnych dróg oddechowych była związana z większym prawdopodobieństwem wystąpienia objawów ze strony dolnych dróg oddechowych. RSV bronchiolitis został powiązany ze zwiększoną liczebnością Streptococcus i Haemophilus, podczas gdy rhinovirus-bronchiolitis został powiązany ze zwiększoną liczebnością Moraxella i Haemophilus.
Wyniki badań wskazują na związek pomiędzy obecnością bakterii a stanem zapalnym dróg oddechowych. Na przykład, badacze zauważyli związek pomiędzy kolonizacją dróg oddechowych niemowląt przez Haemophilus influenzae przed infekcją wirusową a zwiększoną ekspresją lokalnych cytokin zapalnych. W modelach mysich, donosowe podawanie Lactobacillus rhamnosus było związane z poprawą odpowiedzi immunologicznej, co może wskazywać, że niektóre bakterie mogą mieć działanie ochronne i profilaktyczne przed infekcją wirusową.6
Mikrobiom jelitowy
Gromadzące się dowody sugerują, że mikrobiom jelitowy wpływa na przeciwwirusową obronę immunologiczną i rozwój astmy, w tym wcześniejsze badanie wykazujące, że nienaruszona mikrobiota komensalna była wymagana do prawidłowej aktywacji inflammasomów w odpowiedzi na zakażenie wirusem grypy oddechowej.7
Badania wykazały, że „unikalne składniki genomu wirusowego przyczyniają się do choroby układu oddechowego, a znajomość tych czynników może również pomóc w rozwoju szczepionek i strategii terapeutycznych ukierunkowanych na białka odpowiedzialne za szczególne cechy choroby.”1
Potencjał leczenia przedsezonowego
W badaniu PROSE (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01430403) u dzieci z astmą atopową, przedsezonowe leczenie omalizumabem zmniejszyło liczbę jesiennych zaostrzeń w porównaniu z placebo i podawaniem kortykosteroidów wziewnych.8. Omalizumab poprawiał również odpowiedź interferonu-α na rinowirusy, a większy wzrost interferonu-α wiązał się z mniejszą liczbą zaostrzeń (OR, 0,14; 95% CI, 0,01-0,88).
Suplementacja witaminą D
W metaanalizie 2 badań klinicznych suplementacja witaminą D (2400 lub 4000 IU dziennie) w czasie ciąży prowadziła do 25% redukcji astmy i/lub ryzyka nawracającego świszczącego oddechu u niemowląt w ciągu pierwszych 3 lat życia, szczególnie u kobiet z odpowiednim stężeniem witaminy D w surowicy na poziomie wyjściowym.9 „Zasugerowano, że korzystne działanie witaminy D może być związane ze wzmocnieniem wzrostu i rozwoju płuc in utero oraz promowaniem działania przeciwbakteryjnego, a tym samym zmniejszeniem infekcji układu oddechowego we wczesnym okresie życia i/lub zapewnieniem efektów modulacji immunologicznej” – napisali autorzy raportu AAAI.1
Autorzy przewidują, że badania w ciągu najbliższych 5 lat jeszcze bardziej wyjaśnią rolę mikrobioty układu oddechowego i jelit w rozwoju astmy indukowanej wirusami. Podkreślają również znaczenie prewencji pierwotnej jako głównego celu minimalizującego wpływ infekcji wirusowych na świszczący oddech i astmę.
Dla dodatkowej dyskusji dotyczącej wpływu wirusów na astmę sprawdziliśmy Jamesa E. Gerna MD, profesora pediatrii i medycyny; Szefa Oddziału Alergii, Immunologii i Reumatologii; oraz Wiceprezesa ds. Badań w Departamencie Pediatrii na University of Wisconsin School of Medicine and Public Health w Madison. Dr Gern jest współautorem przeglądu z 2017 roku na temat roli infekcji wirusowych w rozwoju astmy i zaostrzeniach u dzieci.10
Co wiadomo do tej pory na temat wpływu wirusów oddechowych na astmę i co zauważono do tej pory w szczególności w przypadku COVID-19?
Dr Gern: Wirusy są powiązane z astmą we wszystkich grupach wiekowych. Niemowlęta, u których wirusy oddechowe wywołują świszczący oddech są bardzo prawdopodobne, że rozwinie się u nich astma. RSV może być powiązany z astmą niealergiczną, podczas gdy dzieci z alergią, które świszczą z powodu rinowirusów są na bardzo wysokie ryzyko rozwoju astmy.
Wśród dzieci i dorosłych z ustaloną astmą, wirusy oddechowe są częstą przyczyną ostrych zaostrzeń astmy. Choroby COVID-19 mogą również powodować świszczący oddech, ale częściej wywołują objawy podobne do przeziębienia lub grypy.
Jakie są niektóre z wyzwań związanych z leczeniem wirusów oddechowych u pacjentów z astmą i jak należy je traktować w praktyce klinicznej?
Dr Gern: Pacjenci z astmą, którzy zachorują na zakażenie wirusem oddechowym są narażeni na ostry świszczący oddech, który czasami może przejść w ostre zaostrzenie. Obecnie nie ma leków przeciwwirusowych, które mogłyby zapobiec lub leczyć zaostrzenie astmy wywołane wirusem. Zamiast tego, zapobieganie koncentruje się na minimalizowaniu zapalenia dróg oddechowych przy użyciu takich metod, jak wziewne kortykosteroidy i – w przypadku cięższej astmy – leczenie lekami biologicznymi.
Jakie są Pana przemyślenia na temat nowego raportu grupy roboczej AAAAI na ten temat?
Dr Gern: Ten dokument jest dobrym podsumowaniem tego, które osoby są narażone na ryzyko wystąpienia świszczącego oddechu i zaostrzeń spowodowanych wirusem, aktualnych strategii leczenia i zapobiegania oraz trwających badań nad mechanizmami i nowymi metodami leczenia.
Na czym powinny się skupić przyszłe badania dotyczące wpływu wirusów na astmę?
Dr Gern: Leki przeciwwirusowe o skuteczności przeciw rhinowirusom byłyby pożądaną opcją leczenia i mogłyby również pomóc w zapobieganiu astmie u niemowląt ze skłonnością do nawracającego świszczącego oddechu. Mikrobiom dróg oddechowych jest ważnym kofaktorem dla świszczącego oddechu wywołanego przez wirusy, a więcej informacji na ten temat mogłoby doprowadzić do opracowania nowych metod leczenia. Ponieważ alergiczny stan zapalny zwiększa ryzyko wystąpienia świszczącego oddechu wywołanego przez wirusy, leczenie podstawowego stanu zapalnego w astmie ma wiele sensu. Wreszcie, lepsze zrozumienie mechanizmów naturalnej odporności na wirusy oddechowe prawdopodobnie przyniesie nowe cele dla terapii.
1. Altman MC, Beigelman A, Ciaccio C, et al. Evolving concepts in how viruses impact asthma: a Work Group Report of the Microbes in Allergy Committee of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology. J Allergy Clin Immunol. 2020;145(5):1332-1344.
2. Loisel DA, Du G, Ahluwalia TS, et al. Genetic associations with viral respiratory illnesses and asthma control in children. Clin Exp Allergy. 2016;46(1):112-124.
3. Lee WM, Lemanske RF Jr, Evans MD, et al. Human rhinovirus species and season of infection determine illness severity. Am J Respir Crit Care Med. 2012;186(9):886-891.
4. Hong JY, Bentley JK, Chung Y, et al. Neonatal rhinovirus induces mucous metaplasia and airways hyperresponsiveness through IL-25 and type 2 innate lymphoid cells. J Allergy Clin Immunol. 2014;134(2):429-439.
5. Mochizuki H, Kusuda S, Okada K, et al. Palivizumab prophylaxis in preterm infants and subsequent recurrent wheezing. Six-year follow-up study. Am J Respir Crit Care Med. 2017;196(1):29-38.
6. Tomosada Y, Chiba E, Zelaya H, et al. Nasally administered Lactobacillus rhamnosus strains differentially modulate respiratory antiviral immune responses and induce protection against respiratory syncytial virus infection. BMC Immunol. 2013;14:40.
7. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, et al. Microbiota regulates immune defence against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(13):5354-5359.
8. Teach SJ, Gill MA, Togias A, et al. Preseasonal treatment with either omalizumab or an inhaled corticosteroid boost to prevent fall asthma exacerbations. J Allergy Clin Immunol. 2015;136(6):1476-1485.
9. Wolsk HM, Chawes BL, Litonjua AA, et al. Prenatal vitamin D supplementation reduces risk of asthma/recurrent wheeze in early childhood: A combined analysis of two randomized controlled trials. PLoS One. 2017;12(10):e0186657.
10. Jartti T, Gern JE. Role of viral infections in the development and exacerbation of asthma in children. J Allergy Clin Immunol. 2017;140(4):895-906.