Abstract
Toxoplasma gondii jest powszechnym, obligatoryjnym pasożytem wewnątrzkomórkowym, który przewlekle zaraża ponad jedną trzecią światowej populacji. Kluczem do rozpowszechnienia pasożyta jest jego zdolność do tworzenia przewlekłych i nieimmunogennych cyst bradyzoitów, które zazwyczaj tworzą się w komórkach mózgu i mięśni zarażonych ssaków, w tym ludzi. Podczas gdy ostre kliniczne zakażenie zwykle wiąże się z uszkodzeniami neurologicznymi i/lub ocznymi, zakażenie przewlekłe jest ostatnio powiązane ze zmianami behawioralnymi. Ustanowienie i utrzymanie przewlekłego zarażenia wymaga równowagi pomiędzy odpornością gospodarza a unikaniem odpowiedzi immunologicznej przez pasożyty. W tym miejscu przedstawiamy zarys znanego wzajemnego oddziaływania komórkowego pomiędzy Toxoplasma gondii i komórkami ośrodkowego układu nerwowego oraz przegląd doniesień o wpływie Toxoplasma gondii na zachowanie i choroby neurologiczne. Wreszcie, dokonujemy przeglądu nowych technologii, które pozwolą nam na pełniejsze zrozumienie interakcji gospodarz-patogen.
1. Wprowadzenie
Toxoplasma gondii należy do azylu Apicomplexa, który składa się z wewnątrzkomórkowych pasożytów posiadających charakterystycznie spolaryzowaną strukturę komórkową oraz złożony układ cytoszkieletowy i organellarny na ich apikalnym końcu. Ten obligatoryjny pasożyt wewnątrzkomórkowy może zarażać i replikować się praktycznie w każdej z jądrzastych komórek ssaków i ptaków. Uważa się, że główną metodą przenoszenia T. gondii na ludzi jest spożywanie surowego lub rzadkiego mięsa. Ponadto, możliwe jest również pionowe przenoszenie T. gondii, co ma miejsce, gdy kobieta otrzymuje pierwotne zakażenie podczas ciąży, co może prowadzić do zachorowalności płodu, takiej jak wodogłowie. Rzeczywiście, zakażenie T. gondii jest główną przyczyną wad rozwojowych płodu w Stanach Zjednoczonych. Nawet 80% populacji może być zarażone, w zależności od nawyków żywieniowych i narażenia na kontakt z kotami, które służą jako żywiciele ostateczni i rozsiewają w kale oocysty odporne na warunki środowiskowe. Oocysty mogą być stabilne w środowisku przez okres do roku, mogą zanieczyszczać żywność lub wodę oraz zarażać inne ciepłokrwiste kręgowce. Ostatnie badanie sugeruje, że infekcje nabyte przez oocysty są najcięższą klinicznie formą zakażenia, które może wystąpić nie tylko poprzez bezpośrednie narażenie na kał kota, ale również zanieczyszczenie miejskiej wody pitnej.
Dwa krytyczne etapy wewnątrzkomórkowe w patogenezie i przenoszeniu Toxoplasma gondii to szybko replikujące się stadium tachyzoitu i wolniej rosnące, tworzące cysty stadium bradyzoitu. Początkowo zakładano, że zakażenia latentne u ludzi przebiegają w dużej mierze bezobjawowo. Jednakże, podczas początkowego kryzysu AIDS, Toxoplasma stała się znana jako główny patogen oportunistyczny. W miarę osłabiania adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej żywiciela, cysty tkankowe pasożyta pękają i uwalniają bradyzoity poprzez nieznany mechanizm. Te nawracające zakażenia umożliwiają przekształcenie pasożyta w szybko dzielące się stadium tachyzoitu i powodują znaczną zachorowalność, w tym toksoplazmozależne zapalenie mózgu .
Do niedawna przewlekłe zakażenia T. gondii były uważane za w dużej mierze nieszkodliwe u skądinąd zdrowych pacjentów, pomimo obserwowanych zmian neurologicznych. Jednak nowsze badania na zwierzętach modelowych sugerują, że zmiany behawioralne są widoczne po zakażeniu. Co więcej, ostatnio pojawiły się związki pomiędzy zarażeniem pasożytem a zaburzeniami neurologicznymi, takimi jak schizofrenia. W związku z tym, krytycznym jest, aby związek pomiędzy żywicielem i pasożytem, a także pomiędzy zarażeniem i chorobą, został poddany większej analizie. Centralnym elementem tych zagadnień jest udział odpowiedzi immunologicznej żywiciela, która dopiero zaczyna być określana i rozumiana.
2. Ostre zarażenie i rozprzestrzenianie się
Najczęstszą przyczyną pierwotnego zarażenia jest połknięcie cyst tkankowych Toxoplasma gondii. Pasożyt, który przetrwa procesy zachodzące w żołądku, przechodzi przez nabłonek jelitowy i kontynuuje rozmnażanie. Ze względu na korzystną lokalizację wewnątrzkomórkową, pasożyt jest w dużym stopniu chroniony przed rozpuszczalnymi, humoralnymi lub komórkowymi czynnikami przeciwdrobnoustrojowymi, chociaż stopień sukcesu może zależeć od genotypu pasożyta. Jednakże, odpowiedź immunologiczna TH1 jest mimo wszystko wywoływana podczas tego ostrego stadium, jak to zostało ostatnio opisane w . Pasożyt rozwinął adaptacje, które pozwalają mu manipulować wrodzonym układem odpornościowym, często prowadząc do ciągłej proliferacji w tkance jelitowej, pomimo napływu limfocytów i komórek wrodzonego układu odpornościowego. Paradoksalnie, uważa się, że komórki te, szczególnie komórki dendrytyczne i makrofagi, są zainfekowane wewnątrzkomórkowo i dają pasożytowi zdolność do rozprzestrzeniania się hematogennie poprzez podejście „konia trojańskiego”.
Potem w obiegu, pasożyty są zdolne do migracji wewnątrz zainfekowanych komórek i pozostają w stanie tachyzoitu przed aktywacją adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Następnie, pasożyty w jakiś sposób stają się ograniczone do tkanki mięśniowej i mózgowej. Uważa się, że w słabo poznanym procesie pasożyty przemierzają komórki śródbłonka tworzące barierę krew-mózg. Ostatnie badania przeprowadzone przez Lachenmaier i wsp. sugerują, że zainfekowane komórki śródbłonka mózgu u myszy promują migrację zainfekowanych leukocytów przez barierę krew-mózg. Nie wiadomo jeszcze, czy inne mechanizmy, takie jak penetracja pozakomórkowej bariery pasożytniczej, są wykorzystywane do uzyskania dostępu do OUN.
3. Formowanie bradyzoitów
Przewlekłe, wytrzymałe stadium bradyzoitów jest krytyczne dla przenoszenia pasożyta przez mięsożerców i prawdopodobnie odpowiada za wszechobecność pasożyta. Cysty tkankowe składają się z komórek żywiciela, które mogą zawierać 100 lub więcej pojedynczych pasożytów otoczonych ścianą cysty wytworzoną podczas różnicowania. Uważa się, że przejście do stadium przewlekłego jest indukowane przez egzogenne czynniki stresogenne działające na pasożyta, żywiciela lub oba te czynniki, albo też może nastąpić spontanicznie, w zależności od typu zainfekowanej komórki. Według Bladera i Saeij, neurony i komórki mięśniowe są ostatecznie zróżnicowane i wycofane z cyklu komórkowego. Zaproponowali oni model, w którym wzrost tachyzoitów jest preferowany wewnątrz rosnących komórek, ale kiedy tachyzoity nie mogą manipulować cyklem komórkowym gospodarza, rozpoczyna się rozwój bradyzoitów .
Najbardziej fizjologicznie skuteczną metodą indukcji stadium bradyzoitów in vitro jest zwiększenie pH pożywki hodowlanej do 8,0-8,2, chociaż istnieją odmiany tej metody . Ekspozycja Toxoplasma gondii na alkaliczne podłoże przed inwazją komórek gospodarza zwiększa różnicowanie bradyzoitów. Alternatywnie, szok termiczny (43°C) komórek żywiciela przez 2 godziny przed inwazją, po którym następuje inwazja pasożyta przez 2 godziny w temperaturze 37°C i dodatkowy szok termiczny zainfekowanych komórek przez 12-48 godzin po inwazji jest metodą indukcji mniej szkodliwą dla komórek żywiciela. Chemiczne metody indukcji, takie jak stosowanie arsenianu sodu, nitroprusydku sodu lub trisubstytuowanego pirolu (związek 1), są również skuteczne. Pozbawienie substancji odżywczych, takich jak aminokwas arginina, spowalnia wzrost i zwiększa różnicowanie. Jednoczesne hamowanie biosyntezy pirymidyny de novo i szlaków ratunkowych (poprzez niskie CO2) również indukuje powolny wzrost i różnicowanie do bradyzoitów. Wykazano, że zmiana ekspresji genów komórek gospodarza spowalnia replikację tachyzoitów, co może indukować ekspresję genów specyficznych dla bradyzoitów. Tak więc, zastosowanie egzogennego stresu do pasożyta wydaje się konsekwentnie wywoływać powstawanie stanu bradyzoitu in vitro.
Dzięki klinicznemu znaczeniu stadium bradyzoitu i zdolności do generowania tego stadium in vitro, było ono przedmiotem wielu badań. Uważa się, że błona ściany cysty T. gondii, składająca się w dużej mierze z glikoprotein, jest krytyczna w utrzymaniu strukturalnych i odżywczych potrzeb pasożyta, jednocześnie łagodząc wykrywanie układu odpornościowego żywiciela. Dodatkowe obserwowalne zmiany zachodzą w organellach subkomórkowych, w tym spadek liczby gęstych granulek, a wzrost liczby mikronemów i dużych granulek amylopektyny. Pasożyt hamuje podziały komórkowe i przechodzi w stan spoczynku G0, a ogólna translacja białek ulega znacznemu spowolnieniu z powodu fosforylacji eIF2 pasożyta. Co ciekawe, wyeliminowanie obfitego inhibitora proteazy w pasożycie prowadzi do zwiększonego tworzenia bradyzoitów in vitro. Profile transkrypcyjne z wysokorozdzielczych eksperymentów czasowych tachyzoitów przechodzących różnicowanie są dostępne na eupathdb.org . Badania te obejmują pomiary transkryptów pasożytów z wielu szczepów poddawanych różnym warunkom indukcji, w tym głodówce CO2, nitroprusydkowi sodu, podłożu alkalicznemu lub traktowaniu związkiem 1. Wyniki tych badań nie tylko potwierdzają upregulation znanych markerów bradyzoitów, ale także ujawniają nowy zestaw wczesnych upregulated transkryptów (Davis PH, manuskrypt w przygotowaniu).
Według Sullivan et al., forma cysty bradyzoitu silnie przyczynia się do sukcesu Toxoplasma w następujący sposób: (1) cysta przeżywa procesy żołądkowo-jelitowe, umożliwiając inwazję jelita cienkiego; (2) cysta jest oporna na odpowiedź immunologiczną żywiciela (i obecne leczenie farmakologiczne); (3) pasożyty utrzymują się bez naruszania komórek żywiciela przez cały okres życia żywiciela; (4) bradyzoity w cystach tkankowych są zakaźne, co sprzyja przenoszeniu przez zwierzęta mięsożerne.
4. Odpowiedź immunologiczna na zarażenie OUN
Po wniknięciu do tkanek ośrodkowego układu nerwowego, pasożyt ustanawia delikatną równowagę niskiej aktywności metabolicznej i proliferacyjnej, unikając jednocześnie silnej aktywacji układu odpornościowego żywiciela. Tymczasem, korzystne dla żywiciela jest zrównoważenie płodnej replikacji patogenu z potencjałem intensywnej immunopatologii. Podczas gdy większość subklinicznych zarażeń Toxoplasma wykazuje taką równowagę, należy zauważyć, że wzajemne oddziaływanie pomiędzy różnymi genotypami żywiciela i pasożyta pozwala na znaczne zróżnicowanie obserwowanej odpowiedzi immunologicznej i przebiegu zarażenia. Ze względu na trudności w badaniu zarażeń OUN u ludzi, większość doniesień dotyczących odpowiedzi immunologicznej w zarażeniu OUN T. gondii pochodzi z modeli mysich. Ze względu na znane różnice immunologiczne między myszami i ludźmi, porównania międzygatunkowe cząsteczek efektorowych mogą być trudne. Jednakże, modele te przyniosły istotne zrozumienie komórkowej immunoregulacji zakażenia Toxoplasma. Kilka badań dotyczących wpływu zakażenia Toxoplasma na komórki OUN zostało zebranych w tabeli 1.
Poziomy indukcji różnią się w zależności od szczepu pasożyta
Po wejściu do OUN, pasożyty tachyzoitów wydają się infekować astrocyty, neurony i komórki mikrogleju, prawdopodobnie z różnym powinowactwem. Po infiltracji pasożytów następuje napływ limfocytów T CD4+ i CD8+ w procesie, który nadal nie jest w pełni poznany, ale który jest krytyczny dla kontroli infekcji T. gondii OUN, i który może być aktywowany przez szlaki stymulacyjne CD28 lub ICOS. Na podstawie obserwacji obrazu dwufotonowego stwierdzono, że infekcja i następująca po niej infiltracja limfocytów powoduje zmiany strukturalne w tkankach OUN. Komórkowe składniki odpowiedzi wrodzonej, takie jak makrofagi i komórki NK, są również zdolne do wnikania do OUN podczas infekcji, ale ich rola jest mniej jasna. Główną cechą napływających, aktywowanych limfocytów T jest produkcja IFN-gamma, która, jak wykazano, jest niezbędna do zapobiegania reaktywacji pasożytów w sposób indukowany przez komórki odpornościowe. W mniejszym stopniu, komórki mikrogleju i inne komórki również wytwarzają IFN-gamma, jak również kilka innych pro- i przeciwzapalnych cytokin i chemokin w następstwie zakażenia. Prace in vitro sugerują, że astrocyty i komórki mikrogleju są zdolne do hamowania replikacji pasożytów po aktywacji, co może wyjaśniać, dlaczego neurony są dominującym, chronicznie zainfekowanym typem komórek. Ponadto, proces usuwania pasożytów wydaje się być zależny od autofagii komórek gospodarza. Jednak ostatnie doniesienie sugeruje, że komórki mikrogleju mogą funkcjonować jako „koń trojański” w rozprzestrzenianiu ponownej infekcji pasożytniczej.
Podczas i po ostrej infekcji OUN przez T. gondii, gospodarz musi zachować równowagę w kontrolowaniu proliferacji pasożytów, jednocześnie unikając uszkodzeń wywołanych przez odporność. Hamujący efekt IL-10 jest wymagany, aby zapobiec immunopatologii podczas pierwotnego zakażenia, ale nie jest wymagany, aby zapobiec nadaktywności immunologicznej podczas wtórnego zakażenia T. gondii, ani nie jest wymagany do wytworzenia odpowiedzi pamięci. IL-27 została również opisana jako immunosupresyjna w kontekście toksoplazmozy i może indukować produkcję IL-10. Uważa się również, że patologia związana z układem odpornościowym może być lokalnie kontrolowana przez indukowany TIMP-1, inhibitor metaloproteinaz macierzy (MMP) produkowany przez astrocyty i inne komórki mikrogleju. Po zakażeniu OUN przez pasożyta, komórki T migrujące do OUN wykazały zwiększoną ekspresję MMP-8 i MMP-10, białek zaangażowanych w przebudowę tkanek, migrację komórek i stan zapalny. Brak inhibitora MMP TIMP-1 zmniejszył ładunek pasożyta około czterokrotnie, ale przewiduje się, że dodatkowe uszkodzenia OUN wystąpiłyby w obecności niekontrolowanej aktywności MMP .
Po ustanowieniu przewlekłego zakażenia, pasożyt występuje głównie w stadium bradyzoitu w OUN. Na podstawie badań mikroskopowych, cysty były zlokalizowane w całym mózgu, ale koncentrowały się w korze mózgowej, hipokampie, zwojach podstawy i migdałkach. Dominacja stadium cysty może być spowodowana co najmniej dwoma zjawiskami: po pierwsze, ostra odpowiedź immunologiczna może skutecznie oczyszczać komórki zainfekowane stadium tachyzoitu, pozostawiając przy życiu jedynie komórki zawierające bradyzoit. Po drugie, podwyższenie poziomu interferonu-gamma związane z ostrą odpowiedzią może podtrzymywać różnicowanie się pasożytów. Ostatnie badania wykazały, że w przeciwieństwie do pasożytów pozakomórkowych, komórki zawierające cysty nie są widoczne dla komórek T CD8+, co sugeruje, że takie wewnątrzkomórkowe struktury cyst są skutecznym środkiem uniku immunologicznego . Alternatywnie, dane te mogą być wyjaśnione przez stosunkowo niski poziom MHC klasy I wykazywany przez neurony. Ponadto wykazano, że zachowanie komórek T zależy od dostępności antygenów w OUN .
Uwaga, wykazano, że różne zmiany w odpowiedzi immunologicznej gospodarza umożliwiają ponowne wystąpienie choroby, charakteryzującej się konwersją pasożytów z powrotem do tachyzoitów i ostatecznie toksoplazmowym zapaleniem mózgu . Kliniczne znaczenie tego odkrycia stało się widoczne w początkach epidemii AIDS. Jednakże, w większości stanów immunokompetentnych, zarażenia pasożytnicze pozostaną w przewlekłym stanie subklinicznym (poza możliwymi modyfikacjami behawioralnymi, omówionymi poniżej) przez cały okres życia żywiciela. To, czy cysty bradyzoitów regularnie (lub losowo) pękają u immunokompetentnych żywicieli i szybko ponownie zasiedlają pobliskie komórki, jest kwestią nierozstrzygniętą. Jest możliwe, że rzadkie uwalnianie cyst spotyka się z silną odpowiedzią pamięci, która eliminuje niektóre lub wszystkie pasożyty zewnątrzkomórkowe przed ponowną inwazją. Albo cysty bradyzoitów mogą być po prostu zdolne do przetrwania żywiciela. Prawdopodobnie jakaś kombinacja tych zdarzeń przyczynia się do długotrwałej równowagi wykazywanej przez interakcję żywiciela i pasożyta, co czyni ją jedną z najbardziej rozpowszechnionych infekcji pasożytniczych na świecie.
5. Eksploracja wpływu Toxoplasma gondii na zachowanie
Niektóre pasożyty są znane z selektywnej zmiany zachowania żywiciela w celu wzmocnienia ich transmisji. Chociaż utajone zakażenie Toxoplasma gondii należy do najbardziej rozpowszechnionych zakażeń u ludzi, zakłada się, że jest ono w większości przypadków bezobjawowe, pomimo wczesnych prac wykazujących szkodliwe efekty pamięciowe na modelach mysich. Ostatnio odkryto, że pasożyt ma zdolność do modyfikowania zachowania gospodarza. Wykazano, że zarażone szczury są mniej bojaźliwe wobec kotów (żywiciela ostatecznego pasożyta) w porównaniu z niezarażonymi osobnikami kontrolnymi, co daje pasożytowi przewagę seksualną. Doprowadziło to badaczy do spekulacji, czy pasożyt ten może mieć podobny wpływ na ludzi. Nie wiadomo, czy te zmiany behawioralne u żywiciela są spowodowane samym pasożytem, czy też są wynikiem odpowiedzi immunologicznej żywiciela przeciwko pasożytowi. Alternatywnie, takie efekty mogą być skutkami ubocznymi choroby żywiciela lub nawet przypadkowym produktem ubocznym, takim jak nakłanianie żywiciela do podejmowania większego ryzyka w celu zaspokojenia wyższego zapotrzebowania na energię. Na przykład, zainfekowane szczury są bardziej aktywne niż niezainfekowane odpowiedniki . Co ciekawe, zainfekowane szczury są mniej neofobiczne (boją się nowości) w stosunku do każdego nowego prezentowanego bodźca, w porównaniu do niezainfekowanych szczurów. Podczas gdy niektóre zarażone szczury wykazywały silną awersję do obszarów o kocim zapachu, część zarażonych szczurów wykazywała potencjalnie seksualny pociąg do obszarów traktowanych przez koty.
Hipoteza manipulacji behawioralnej postuluje, że pasożyt będzie specjalnie manipulował zachowaniami żywiciela niezbędnymi do zwiększenia własnego sukcesu. Jednakże, obwody neuronalne zaangażowane w wyuczony strach, lęk i wrodzony strach pokrywają się w dużym stopniu, co sugeruje, że pasożyt może zakłócać wszystkie z nich niespecyficznie. Jedna z grup donosi, że gęstość cyst w przyśrodkowym i podstawno-bocznym migdale jest prawie dwukrotnie większa niż w innych strukturach, takich jak hipokamp, cebulki węchowe i kora przedczołowa. Migdałek odgrywa podstawową rolę w przetwarzaniu pamięci i reakcji emocjonalnych, takich jak strach. Może to być powodem, dla którego zainfekowane myszy wykazują nie-dziki pociąg do kociego zapachu i/lub mają zmodyfikowane reakcje strachu lub pobudzenia seksualnego. Dlatego też, w tym kontekście, hipoteza manipulacji behawioralnej wspierałaby zdolność pasożyta do łagodzenia wrodzonego kociego strachu i ewentualnie zastąpienia go nowym lub kocim przyciąganiem, przy jednoczesnym pozostawieniu innych domen bez zmian. Do tej pory nie jest jednak znany mechanizm koordynujący zainfekowane regiony ze zmianami w zachowaniu.
Do stopnia, w jakim można je zmierzyć, niezwiązane z pamięcią funkcje poznawcze, lęk i zachowania społeczne u zarażonych myszy są niezmienione w porównaniu z kontrolami; jednak doświadczają one głębokiej i rozległej patologii mózgu, koordynacji ruchowej i deficytów sensorycznych. Zmiany te mogą być spowodowane, częściowo, hiperaktywną proteolizą MMP i/lub tworzeniem nowych struktur mózgowych, jak omówiono powyżej. Zaproponowano, że modyfikacje OUN po zakażeniu T. gondii mogą również wpływać behawioralnie na ludzkich gospodarzy. Opublikowano korelacje pomiędzy utajonymi infekcjami Toxoplasma a zmianami behawioralnymi u ludzi, takimi jak: wolniejsze reakcje, niższa świadomość reguł, zmniejszone zachowania poszukujące nowości i większa zazdrość u mężczyzn oraz rozwiązłość i większa sumienność u kobiet, jak opisano w . Toxoplasma gondii może zwiększać poziom dopaminy u gryzoni; może to być spowodowane zapalnym uwalnianiem dopaminy przez zwiększenie cytokin, takich jak interleukina-2, lub potencjalnie przez bezpośrednią produkcję pasożyta. Wiele z objawów neurobehawioralnych, które są postulowane jako spowodowane toksoplazmozą, koreluje z ogólną funkcją dopaminy w ludzkim mózgu.
6. Toxoplasma-Associated Psychiatric Sequelae
Nierównowaga dopaminowa pomiędzy regionami mezolimbicznymi i mezokortykalnymi w mózgu jest podejrzewana o odgrywanie roli w rozwoju schizofrenii. To może pozwolić na związek między schizofrenią i toksoplazmozy . Schizofrenia jest jednym z najbardziej rozpowszechnionych i ciężkich zespołów psychiatrycznych. Z początkiem często w młodym wieku dorosłym, schizofrenia charakteryzuje się upośledzeniem przetwarzania myśli, percepcji, poznania, nastroju i zachowania psychomotorycznego. Wzrasta zainteresowanie rolą pasożytów w wywoływaniu zaburzeń psychicznych, oprócz zmian osobowości i zachowań ryzykownych. Warto zauważyć, że leki o właściwościach przeciwpsychotycznych i stabilizujących nastrój (stosowane w leczeniu schizofrenii i innych zaburzeń psychicznych) mogą być wzmacniane poprzez ich hamujący wpływ na T. gondii u osób zarażonych. Przykładem tego jest przeciwpsychotyczny haloperidol i stabilizator nastroju kwas walproinowy, które najskuteczniej hamują wzrost Toxoplasma in vitro, choć nie in vivo .
Do tej pory nie wykazano związku przyczynowego, ale dane korelacyjne są obfite. Na przykład, 185 nietrzeźwych kierowców w Turcji, którzy uczestniczyli w wypadku samochodowym w ciągu 6 miesięcy, zostało ocenionych pod kątem toksoplazmozy. Kohorta kierowców uczestniczących w wypadkach była znacznie bardziej narażona na zakażenie T. gondii w porównaniu z grupą kontrolną (bezwypadkową): 33% versus 8,6% seropozytywnych, odpowiednio . W wielu badaniach oceniano seropozytywność wobec Toxoplasma gondii u osób ze schizofrenią i innymi formami ciężkich zaburzeń psychicznych, uzyskując niespójne wyniki korelacji. Ponadto, zapalenie mózgu wywołane przez Toxoplasma gondii może manifestować się objawami podobnymi do tych występujących w schizofrenii i innych zaburzeniach psychicznych. Odnotowano dużą liczbę przypadków z objawami, które obejmowały urojenia, zaburzenia myślenia i omamy słuchowe u pacjentów z AIDS i toksoplazmowym zapaleniem mózgu.
Zakażenie Toxoplasma gondii było również związane z zaburzeniem obsesyjno-kompulsyjnym u ludzi. Mężczyźni mieli „niższe siły superego (świadomość reguł) i wyższą czujność”, a także byli „bardziej celowi, podejrzliwi i zazdrośni.” Czynniki te są związane z nadużywaniem substancji, niepokojem i zaburzeniami osobowości. Kobiety wykazywały prawie odwrotne zachowanie: z wyższą siłą superego i czynnikami, które sugerowały ciepło, sumienność i przestrzeganie zasad moralnych. Ale zarówno mężczyźni jak i kobiety okazali się mieć więcej lęku w porównaniu z niezakażonymi kontrolami. Według Flegr, różnice w poziomie testosteronu może być inny powód tych obserwowanych różnic . Osoby o wysokim poziomie testosteronu mogą być bardziej podatne na zakażenie Toxoplasma poprzez mniej solidną odpowiedź immunologiczną, lub obserwowane zmiany behawioralne mogą być wynikiem indukowania przez pasożyta dostępności testosteronu w celu dalszego osłabienia odporności komórkowej gospodarza. W niewielkim badaniu stwierdzono, że seropozytywni mężczyźni mają wyższe stężenie testosteronu niż mężczyźni niezakażeni; nie wiadomo jednak, czy wysoki testosteron predysponuje osoby do zakażenia behawioralnie lub biologicznie, czy też pasożyt pośrednio napędza poziom testosteronu. W trwającym badaniu przesiewowym opartym na komórkach o wysokiej wydajności, nadekspresja 17α-hydroksylazy w ludzkich komórkach znacznie zwiększyła tempo wzrostu Toxoplasma in vitro, podczas gdy zahamowanie tego transkryptu przez siRNA zmniejszyło wzrost wewnątrzkomórkowy (Davis PH, manuskrypt w przygotowaniu). 17α-hydroksylaza jest kluczowym enzymem metabolicznym odpowiedzialnym za przekształcanie cząsteczek podobnych do cholesterolu w prekursory androgenów, takie jak testosteron. To odkrycie sugeruje, że sterole podobne do testosteronu mogą bezpośrednio sprzyjać wzrostowi pasożyta.
7. Przyszłe kierunki
W związku z rosnącą możliwością, że infekcja T. gondii może zmienić zachowanie żywiciela, może nastąpić ponowny nacisk na środki przeciwpasożytnicze, ponieważ przewlekła Toxoplasma gondii jest nieuleczalna. Opracowanie środków może być jednak trudne, ze względu na konieczność przenikania leków przez barierę krew-mózg, jak również przez ścianę cysty pasożyta. Ponadto, nawet jeśli pasożyty mogłyby zostać usunięte z neuronów bez powodowania dodatkowego zniszczenia tkanek, istniejąca wcześniej patologia tkanek może uniemożliwić rozwiązanie ewentualnych następstw związanych z zachowaniem. Ostatnio w badaniu zidentyfikowano kilka związków zdolnych do hamowania tachyzoitów T. gondii in vitro, oprócz P. falciparum , a niektóre z tych związków są badane pod kątem ich właściwości antyradyzoitowych (Davis PH, manuskrypt w przygotowaniu).
W dodatku, rosnące zrozumienie złożonych procesów immunoregulacyjnych otaczających infekcję pasożytami może pomóc w ewentualnym rozwoju szczepionki . Jednakże, Tabela 1 wskazuje na niedostatek informacji na temat wzajemnego oddziaływania pomiędzy układem odpornościowym a stadium bradyzoitu, co może być cenną drogą dla przyszłych badań. Przyszłe prace mogą być również ukierunkowane na określenie procesu przenikania pasożyta przez barierę krew-mózg, jak również na głębsze zrozumienie wydarzeń molekularnych w kontroli infekcji przez komórki T. Podobnie jak wkład mikroskopii elektronowej oświetlił nasze zrozumienie organizmów apikompleksowych, tak samo zaawansowane obrazowanie, takie jak bioluminescencja i obrazowanie dwufotonowe, obiecuje dostarczyć więcej szczegółów i informacji w czasie rzeczywistym na temat działania tego pasożyta i jego interakcji z żywicielem. Ponadto, dokładna rola antygenów i komórek odpornościowych gospodarza obiecuje być solidnie szczegółowo opisana za pomocą narzędzi molekularnych opartych na tetramerach. Wreszcie, modyfikacja żywiciela, taka jak siRNA i nadekspresja genów żywiciela, może naświetlić krytyczne czynniki komórkowe wymagane dla cyklu życiowego pasożyta. Hi-throughput cell-based screening obiecuje znacznie przyspieszyć to zrozumienie.
Podziękowania
Autorzy dziękują tym, których prace były cytowane i przepraszają za przypadkowo pominięte badania. Wsparcie finansowe pochodzi z NIH NCRR P20 RR16469, NIAID 5F32 AI077268, NIGMS 8P20 GM103427 oraz University of Nebraska at Omaha.