Steven M. Horwitz, MD
CD30-dodatnie obwodowe chłoniaki T-komórkowe (PTCL) są rzadkie i trudne do leczenia, a w podsumowaniu badań Steven M. Horwitz, MD, stwierdził podczas 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference w Maui na Hawajach, że dopóki nie rozwiną się lepsze opcje, najlepszą dostępną strategią jest standardowa terapia.
„W tej chwili po prostu robisz to, co robisz dla innych typów PTCL. W naszym centrum jest to CHOEP i przeszczep dla pacjentów, którzy się do tego kwalifikują. Niektórzy podają CHOP, niektórzy nie konsolidują” – powiedział Horwitz, członek zespołu ds. chłoniaków w Memorial Sloan Kettering Cancer Center w Nowym Jorku.
W swoim przeglądzie Horwitz omówił PTCL, zwracając uwagę na podtypy z wysoką ekspresją CD30, a także dane dotyczące stosowania brentuksymabu vedotin (BV, Adcetris) w chłoniaku anaplastycznym z dużych komórek (ALCL) i innych typach PTCL w fazie nawrotu i w fazie wstępnej.
Wśród pierwotnie skórnych ALCL, ALCL ALK-dodatnich i ALCL ALK-ujemnych, PLTC oferuje najgorsze rokowanie w przypadku CD30 dodatniej w >80% komórek, zauważył, powołując się na dane z International T-cell Classification Project.1
Przywołując odrębne badanie, Horwitz zwrócił uwagę na 5-letnie przeżycie całkowite (overall survival, OS) 33% chorych z ALK-dodatnim ALCL w porównaniu z 13% w przypadku choroby ALK-ujemnej według Międzynarodowego Indeksu Prognostycznego (International Prognostic Index, IPI). Wyniki wskazują, że schematy oparte na antracyklinach, takie jak CHOP, są standardowym leczeniem pierwszej linii w przypadku układowego ALCL, ale są nieskuteczne u wielu pacjentów z ALK-ujemnym ALCL, u których często wykonuje się konsolidujący autologiczny przeszczep komórek macierzystych.2
Badanie przeprowadzone przez German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group wykazało, że dane dotyczące przeżycia wolnego od zdarzeń w przypadku dodania etopozydu do CHOP w podtypach PTCL są korzystne,3 co skłoniło Horwitza do zauważenia, że w przypadku choroby ALK-dodatniej „zaczynam być bardziej przekonany, że dodanie etopozydu naprawdę pomaga.”
Autorzy badania zauważyli, że wyniki CHOEP u chorych na ALK-dodatniego ALCL „są doskonałe”, chociaż chorzy na ALK-ujemnego ALCL, PTCL lub angioimmunoblastycznego chłoniaka T-komórkowego (angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL) radzą sobie porównywalnie dobrze, jeśli IPI jest niski (≤ 1). Autorzy zalecili stosowanie CHOP plus etopozyd u młodszych pacjentów z chłoniakiem T-komórkowym jako terapii pierwszej linii, aby potencjalnie zmniejszyć wczesną progresję lub nawrót choroby i doprowadzić większą liczbę pacjentów do przeszczepienia.
W pracy z 2014 roku cytowanej przez Horwitza badacze dokonali przeglądu wartości prognostycznej rearanżacji DUSP22 i TP63. Do badania włączono pacjentów z ALK-ujemnym ALCL (n = 73) i ALK-dodatnim ALCL (n = 32). Najważniejsze wyniki to stwierdzenie, że rearanżacje DUSP22 i TP63 są obecne w ALK-ujemnych ALCL odpowiednio w 30% i 8% przypadków oraz że rearanżacje DUSP22 prognozują korzystne wyniki podobne do tych dla ALK-dodatnich ALCL.4
Brentuximab Vedotin
„Można podzielić pacjentów, którzy są ALK-dodatni na kilka podtypów genetycznych, i to zmąciło niektóre z naszych interpretacji starszej literatury”, powiedział Horwitz. Odkrycia wykazały, że rearanżacja DUSP22 jest korzystną cechą w przypadku choroby ALK-dodatniej, nawet u pacjentów, którzy nie przeszli przeszczepu, dodał. „Byłoby bardzo miło zobaczyć to potwierdzone w większym badaniu”. „Kiedy myślimy o pacjentach z nawrotem choroby, ukierunkowane podejście poparte danymi jest znacznie silniejsze” – powiedział Horwitz. „Środki zatwierdzone do leczenia nawrotowego chłoniaka T-komórkowego są w większości dostępne dla wszystkich. Nie są one sortowane według podtypu, z wyjątkiem brentuksymabu vedotin”, który w ALCL wykazał wysoki odsetek odpowiedzi i wysokie całkowite odpowiedzi, powiedział.
Badanie BV w nawracającym/nawracającym układowym ALCL (sALCL) objęło 58 pacjentów, z których każdy miał średnio 2 wcześniejsze linie chemioterapii. Wskaźnik obiektywnej odpowiedzi (ORR) wyniósł 86% (95% CI, 74,6-93,9), a wskaźnik całkowitej odpowiedzi (CR) wyniósł 57% (95% CI, 43,2-69,8). Mediana czasu trwania odpowiedzi u pacjentów z CR wyniosła 13,2 miesiąca.5
„Około jedna czwarta pacjentów w tym badaniu była ALK dodatnia, a około jedna czwarta miała zmiany skórne na początku badania. Naprawdę długoterminowi respondenci, ludzie, którzy mieli wiele lat korzyści, byli przede wszystkim pacjentami, którzy mieli CR, niezależnie od tego, czy przeszczepiłeś tych pacjentów, czy nie,” powiedział Horwitz.
„Pacjenci mieli CR, a następnie pozostawali w długoterminowej remisji bez żadnej dodatkowej terapii. Jednym z pytań było, czy któryś z tych pacjentów miał skórę? Wygląda na to, że przynajmniej w przypadku nawrotu choroby, kiedy stosuje się ten lek, można uzyskać długoterminowe korzyści z przeszczepu i jest przynajmniej szansa, że przy konsolidacji ALK pacjenci pozostaną w długotrwałej remisji” – powiedział.
Badanie II fazy brentuksymabu w r/r PTCL wykazało ORR 54% wśród 13 pacjentów z AITL; 33% z 22 pacjentów z PTCL/nieokreślonym (NOS); oraz CR 38% w grupie AITL i 14% w kohorcie PTCL/NOS. Horwitz, główny autor w badaniu, powiedział, że 79% indywidualnych pacjentów (n = 29) osiągnęło redukcję guza.1
„To było naprawdę otwarte dla wszystkich przybyszów. Dla sporej liczby pacjentów, nie mogliśmy znaleźć żadnej pozytywności CD30, i ci zostali sklasyfikowani negatywnie. Wyniki są przyzwoite. U pacjentów z nawet niskim poziomem ekspresji CD30, ogólny odsetek odpowiedzi wyniósł 41%.”
Pozytywne wyniki pochodzą również z badania fazy I BV w leczeniu pierwszej linii pacjentów z CD30-dodatnim PTCL. W badaniu analizowano BV podawany sekwencyjnie z CHOP lub w połączeniu z CHOP bez winkrystyny (CHP). U pacjentów, u których uzyskano odpowiedź na leczenie w obu ramionach, kontynuowano leczenie pojedynczym lekiem BV. Badacze stwierdzili, że oba schematy zapewniają bezpieczeństwo i łatwość leczenia oraz zapewniają znaczną aktywność przeciwnowotworową u nowo zdiagnozowanych pacjentów z CD30-dodatnim PTCL.6
OrR wyniósł 100%, a wskaźnik CR 88%. Jeden pacjent z częściową odpowiedzią przeszedł do CR podczas monoterapii BV. „Większość pacjentów kontynuowała leczenie podtrzymujące brentuksymabem, a większość otrzymała wszystkie 16 dawek. Nikt nie został skonsolidowany” – powiedział Horwitz. „Toksyczności są naprawdę takie, jakich można by się spodziewać po chemioterapii skojarzonej brentuksymabem – nudności, neuropatia obwodowa. Nic naprawdę nieoczekiwanego się nie pojawiło.”
Warto czekać na wyniki badania ECHELON-2, które zakończyło nabór rok temu i randomizowało ponad 400 pacjentów do BV plus CHP versus placebo plus CHOP, powiedział Horwitz. Większość pacjentów miała ALCL, albo chorobę wysokiego ryzyka ALK-dodatnią lub ALK-ujemną.
Konkludując, Horwitz powiedział, że ECHELON-2 pomoże poinformować debatę, czy podejście ukierunkowane na CD30 zrobi różnicę w agresywnym chłoniaku T-komórkowym. „Kiedy już będziemy to mieć, może to naprawdę zmienić wiele z tego, co uważamy za odpowiednie leczenie z góry albo dla ALCL albo może nawet CD30-dodatniego PTCL.”
- Horwitz SM. Therapy for CD 30+ PTCL Subtypes. In: Proceedings from the 2018 Pan Pacific Lymphoma Conference; July 16-20, 2018; Maui, Hawaii.
- Hapgood G, Savage KJ. The biology and management of systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood. 2015;126(1):17-25. doi: 10.1182/blood-2014-10-567461.
- Schmitz N, Trümper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood. 2010;116(18):3418-3425. doi: 10.1182/blood-2010-02-270785.
- Parrilla Castellar ER, Jaffe ES, Said JW, et al. ALK-negative anaplastic large cell lymphoma is a genetically heterogeneous disease with widely disparate clinical outcomes. Blood. 2014;124(9):1473-1480. doi: 10.1182/blood-2014-04-571091.
- Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: results of a phase II study. J Clin Oncol. 2012;30(18):2190-2196. doi: 10.1200/JCO.2011.38.0402.
- Fanale MA, Horwitz SM, Forero-Torres A, et al. Brentuximab vedotin in the front-line treatment of patients with CD30+ peripheral T-cell lymphomas: results of a phase I study. J Clin Oncol. 2014;32(28):3137-3143. doi: 10.1200/JCO.2013.54.2456.
.