Fatty Acids and Dietary Intervention
Olej Lorenza (LO) jest mieszaniną 4:1 trioleinianu glicerolu (GTO) i trieruczanu glicerolu, w której glicerol jest zestryfikowany odpowiednio kwasem oleinowym (18:1 n-9) i kwasem erukowym (22:1). Kwas 22:1 jest obecny w dużych ilościach w olejach z nasion Cruciferae, takich jak rzepak, gorczyca itp. Zastosowanie LO w terapii X-ALD opiera się na obserwacji, że LO obniża poziom nasyconych VLCFA w osoczu i fibroblastach pacjentów.
W przeszłości ograniczone spożycie diety nasyconych VLCFA nie zmniejszyło poziomu nasyconych VLCFA u pacjentów z X-ALD (Brown i in., 1982), natomiast suplementacja GTO zmniejszyła poziom nasyconych VLCFA w osoczu poprzez zmniejszenie ich syntezy (Rizzo i in., 1986, 1987). Trieruczan glicerolu został dodany do GTO przez Augusto i Michaela Odone, rodziców Lorenzo Odone (od którego pochodzi nazwa LO), pacjenta dotkniętego X-ALD. LO jest bardziej skuteczny niż sam GTO w obniżaniu poziomu nasyconych VLCFA w osoczu pacjentów z X-ALD. Nasycone FA są wydłużane przez ten sam enzym i wydaje się, że 22:1 zmniejsza nasycone VLCFA przez ujemne sprzężenie zwrotne, konkurencyjną inhibicję (Bourre i in., 1976).
Stosowanie 22:1 było początkowo kontrowersyjne ze względu na możliwe skutki uboczne dla serca. Oleje o wysokiej zawartości kwasu erukowego wytwarzają lipidozę serca u gryzoni, ale nie u naczelnych, a negatywne efekty kardiologiczne nie występują u ludzi po leczeniu LO. Jedynym działaniem niepożądanym jest umiarkowanie zmniejszona liczba płytek krwi u 30-40% pacjentów, dlatego wymagane jest monitorowanie liczby płytek krwi.
W kilku badaniach potwierdzono, że LO zmniejsza stężenie nasyconych VLCFA w osoczu pacjentów z X-ALD, a zmniejszenie to jest ujemnie skorelowane ze stężeniem 22:1 w osoczu (Moser i wsp., 2005). LO jest zwykle podawany w ilości 20% całkowitej ilości kalorii; jeśli ilość ta przekracza 30-35% całkowitej ilości kalorii, jego działanie jest zmniejszone lub zniweczone.
LO ma również wpływ na stężenie innych FA w osoczu. Po podaniu obniża poziom bardzo długołańcuchowych PUFA, w szczególności DHA, czemu można przeciwdziałać poprzez suplementację DHA u pacjentów (Moser i in., 1999). Z kolei LO zwiększa zawartość MUFA o bardzo długim łańcuchu, np. 24:1, 26:1, 28:1, 30:1 i 32:1. Efekty tego wzrostu nie zostały dobrze zbadane, ale ponieważ podawanie LO normalizuje lepkość krwinek, nie prowadzi do zniekształcenia struktury błony komórkowej, jak zamiast tego robi 26:0.
Wcześniejsze obserwacje dotyczące LO i poziomów FA zostały wykonane w osoczu pacjentów z X-ALD i tylko ograniczone informacje są dostępne na temat terapii LO i poziomów FA w tkance mózgowej. Kilka badań pośmiertnych wykazało, że 22:1 gromadził się w różnych tkankach (wątroba, tkanka tłuszczowa) po leczeniu pacjentów z X-ALD, podczas gdy jego poziom w mózgu był podobny u pacjentów leczonych i nieleczonych, co prowadzi do hipotezy, że 22:1 nie przekracza bariery krew-mózg (Poulos i in., 1994, Rasmussen i in., 1994). Jednakże, używając 14C 22:1 w porównaniu z 14C AA, Golovko i Murphy (2006) wykazali, że 22:1 jest w stanie przekroczyć barierę krew-mózg, aczkolwiek wolniej niż AA, i jest szybko metabolizowany w mózgu, głównie poprzez β-oksydację. Pośrednim dowodem na to jest normalizacja poziomu 26:0 w mózgu po leczeniu LO, obserwowana w dwóch cytowanych badaniach pośmiertnych.
W odniesieniu do wpływu LO na objawy kliniczne i przebieg leukodystrofii, dwa różne badania wykazały korzyści: efekt prewencyjny u bezobjawowych chłopców z prawidłowym MRI mózgu oraz spowolnienie postępu choroby u „czystych” pacjentów z AMN. W pierwszym badaniu stwierdzono istotną ujemną korelację między obniżeniem zawartości nasyconych VLCFA a rozwojem MRI i nieprawidłowościami neurologicznymi; obniżenie poziomu 26:0 prowadziło do zmniejszenia ryzyka rozwoju dziecięcej postaci mózgowej, z zachowaniem prawidłowych funkcji poznawczych i wzrostu fizycznego. W drugim badaniu, podawanie LO pacjentom z AMN znormalizowało poziom nasyconych VLCFA, bez progresji choroby lub z wolniejszym tempem progresji. Cappa i wsp. (2012) opublikowali wstępne dane dotyczące pięciu pacjentek z X-ALD leczonych LO+CLA przez 2 miesiące. CLA jest wbudowywany do tkanki mózgowej (Fa i wsp., 2005, Hunt i wsp., 2010), a po leczeniu jego poziom wzrasta w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF). Synergizm z LO można wyjaśnić w następujący sposób: podobnie jak inne FA (PUFA), CLA jest ligandem PPARα i wykazano, że zwiększa on regulację ACOX (Reddy i Hashimoto, 2001, Belury i wsp., 1997), zwiększając tym samym peroksysomalną β-oksydację. CLA powinien również zwiększać katabolizm cząsteczek prozapalnych. Po podaniu LO+CLA poziom IL-6 obniżył się u trzech z pięciu pacjentów, a u dwóch pozostałych pozostał niezmieniony. Neurofizjologiczne wyniki po leczeniu jest poprawa somatosensorycznych potencjałów wywołanych (SEPs), znak neurologicznej amelioracji.
Jak zgłoszono wcześniej, LO zmniejsza stężenie DHA w osoczu, a to może być przeciwdziałane przez suplementację DHA pacjentów. W opisie przypadku mężczyzna z typowym fenotypem AMN był leczony LO przez 7 miesięcy, a następnie DHA przez 8 miesięcy. Suplementacja DHA (600 mg/dobę) składała się z mieszaniny triglicerydów (średniołańcuchowe FA), oleju rybiego (40% DHA i 5% EPA) oraz witaminy E jako antyoksydantu. Po suplementacji poziom DHA, a także EPA wzrósł w osoczu i RBC, co prawdopodobnie prowadziło do efektu przeciwzapalnego. Chociaż nie stwierdzono poprawy neurologicznej, nie było progresji demielinizacji, co sugeruje, że DHA może zapobiegać progresji choroby (Terre’Blanche i in., 2011).
Terapia z DHA sam został zastosowany w innych uogólnionych chorób peroksysomalnych, takich jak zespół Zellweger, w którym rzeczywisty niedobór DHA jest zgłaszane (w przeciwieństwie do X-ALD), z różnych efektów klinicznych (Petroni i in., 1998, Martinez i wsp., 2000, Paker i wsp., 2010).
Suplementacja DHA była również związana ze strategiami immunomodulacyjnymi, tj. leczeniem interferonem β lub immunoglobuliną. Niestety, w obu przypadkach pacjenci wykazywali progresję objawów neurologicznych i MRI (Eichler i Van Haren, 2007).
.