Zatwierdzenie iwakaftoru przez Europejską Agencję Leków (EMA) i Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (US FDA) oraz trwające prace nad innymi lekami ukierunkowanymi na defekt leżący u podstaw mukowiscydozy (CF) wywołały wiele emocji i nadziei u pacjentów z CF.1 ,2 Aby w pełni wykorzystać potencjalne korzyści płynące ze stosowania tych leków, muszą one być podawane zanim rozwinie się nieodwracalna choroba płuc (np. bronchiektoza). Większość pacjentów z mukowiscydozą, którzy brali udział w badaniach nad lekami terapeutycznymi, była w wieku co najmniej 6 lat, kiedy większość pacjentów zaczyna być w stanie wykonać spirometrię, najczęściej stosowany punkt końcowy w badaniach terapeutycznych CF. Jednak w badaniu obserwacyjnym przeprowadzonym przez Australian Respiratory Early Surveillance Team for Cystic Fibrosis (AREST CF) wykazano, że strukturalna choroba płuc, w tym bronchiektaza, może być obecna nawet w okresie niemowlęcym.3 Dlatego, aby zminimalizować postęp choroby płuc, musimy rozpocząć leczenie tak wcześnie, jak to możliwe, u tych pacjentów, u których istnieje ryzyko rozwoju choroby płuc. Wyzwaniem dla uzyskania zatwierdzenia przez EMA lub FDA nowych interwencji terapeutycznych, które mają być podawane we wczesnym okresie życia, gdzie postęp choroby płuc następuje w „czarnej skrzynce”, jest wykazanie bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci zbyt małych, aby wykonać tradycyjną spirometrię. Biorąc pod uwagę, że zaostrzenia płucne występują często nawet u małych dzieci, stanowią one zachęcający kliniczny punkt końcowy dla przyszłych badań w tej grupie wiekowej. FDA definiuje kliniczne punkty końcowe jako bezpośrednie miary samopoczucia, funkcjonowania lub przeżycia pacjenta.4 Zaostrzenia płuc są klinicznie istotnymi punktami końcowymi, które wiążą się z przeżyciem,5 przyszłym pogorszeniem spirometrii6 i nasileniem oskrzelików,7 pochłaniają znaczne zasoby kliniczne8 i wpływają na jakość życia9 w badaniach nad starszymi dziećmi i dorosłymi.
Byrnes i wsp.10 wzmacniają argument, że zaostrzenia płucne mogą być istotnym klinicznym punktem końcowym u małych dzieci. Wykazali oni, że istnieje związek między częstymi zaostrzeniami płucnymi, zwłaszcza w pierwszych 2 latach życia, a obniżoną spirometrią (FEV1) w wieku 5 lat oraz między częstszymi zaostrzeniami płucnymi leczonymi antybiotykami podawanymi dożylnie a obecnością bronchiektaz w tomografii komputerowej klatki piersiowej i obniżoną masą ciała w stosunku do wieku w wieku 5 lat. Do badania włączono dzieci z mukowiscydozą przed ukończeniem 6 miesiąca życia, zidentyfikowane na podstawie badań przesiewowych noworodków. W pierwotnych badaniach dotyczących ryzyka i korzyści wynikających z badań przesiewowych noworodków (NBS) w kierunku mukowiscydozy nie wykazano poprawy wyników płucnych u dzieci w okresie dojrzewania.11 W niniejszym badaniu wyraźnie podkreślono możliwość, jaką daje NBS (tj. identyfikacja i odpowiednie leczenie zaostrzeń płucnych w pierwszych kilku latach życia) w celu poprawy długoterminowych wyników płucnych.
Jednym z wyzwań związanych z zaostrzeniami płucnymi w tej grupie wiekowej jest to, że mogą one stanowić jedynie stochastyczne zdarzenia związane z infekcjami wirusowymi, którym nie można zapobiec. Autorzy zwracają uwagę, że częstość zaostrzeń płucnych jest nieco podobna do częstości wirusowych infekcji górnych dróg oddechowych, które występują u zdrowych dzieci bez mukowiscydozy.12 Wiemy, że u dzieci z mukowiscydozą częściej występują długotrwałe infekcje wirusowe i o większym nasileniu.13 Obecność rinowirusa14 i wirusa syncytialnego układu oddechowego15 może umożliwiać Pseudomonas łatwiejsze zakażanie komórek nabłonka dróg oddechowych pacjentów z mukowiscydozą. Niepokojące jest ostatnie badanie Infant Study of Inhaled Saline (ISIS) in CF, które wykazało, że wziewna sól hipertoniczna nie zmniejszyła częstości zaostrzeń płuc u dzieci w wieku 4-60 miesięcy z mukowiscydozą przy zastosowaniu alternatywnej definicji.16 Czy definicja była błędna, czy też potrzebujemy wielu punktów końcowych, aby ocenić korzyści z leczenia u małych dzieci? Badania nad lekami modyfikującymi przebieg choroby z pewnością będą musiały nie tylko oceniać zaostrzenia płucne jako punkt końcowy w tej grupie wiekowej, ale także szukać innych miar wyników, aby zapewnić sukces. W badaniu ISIS w podgrupie pacjentów wykonano badania czynności płuc u niemowląt, a u pacjentów, którzy otrzymywali wziewną sól hipertoniczną, zaobserwowano istotnie większą średnią poprawę natężonej objętości wydechowej w 0,5 s.16 Seryjne badania tomografii komputerowej klatki piersiowej wykazały strukturalną chorobę płuc, taką jak bronchiektaza, która jest trwała i postępująca nawet u małych dzieci chorych na mukowiscydozę.17 Pierwszorzędowym punktem końcowym trwającego badania dotyczącego stosowania azytromycyny u małych dzieci z mukowiscydozą jest zapobieganie bronchiektazie w tomografii komputerowej klatki piersiowej w wieku 3 lat.18 Ponadto wykazano, że wskaźnik klirensu płuc (lung clearance index, LCI), miara wyników wykorzystująca metodę wielokrotnego wypłukiwania oddechu (multiple-breath washout, MBW), jest powtarzalny, odtwarzalny i czuły w wykrywaniu obecności choroby płuc u dzieci z mukowiscydozą już w wieku 4 miesięcy.19 LCI u 3-5-letnich dzieci z mukowiscydozą jest predyktorem przyszłego LCI w wieku 6-10 lat.20 Należy zauważyć, że ani badanie czynności płuc u niemowląt, ani LCI nie zostały zatwierdzone jako punkty końcowe przez EMA lub FDA.
Wciąż pozostaje wiele pytań dotyczących zaostrzeń płucnych u małych dzieci z mukowiscydozą. Czy częste (wirusowe) zaostrzenia płucne prowadzą do rozwoju globalnej obturacyjnej choroby płuc i skutkują niższą FEV1 w wieku 5 lat, podczas gdy bardziej znaczące (przypuszczalnie bakteryjne) zaostrzenia płucne, które skłaniają klinicystę do leczenia antybiotykami dożylnymi, prowadzą do uszkodzenia ogniskowego (bronchiektazę)? Czy w takim przypadku należy stosować profilaktykę antybiotykową, ponieważ w rejonach, w których stosowano profilaktykę, stwierdzono niższe wskaźniki zaostrzeń płucnych, i czy rekompensuje to potencjalne ryzyko wcześniejszego nabycia Pseudomonas aeruginosa, obserwowane u dzieci z mukowiscydozą, które otrzymują profilaktykę antybiotykową? 21 A może pacjenci, u których już występuje bronchiektoza, częściej wymagają dożylnego podawania antybiotyków w celu leczenia? W tej kohorcie nie były dostępne podstawowe badania obrazowe klatki piersiowej, chociaż badanie AREST-CF wskazywałoby, że przynajmniej u niektórych z tych pacjentów wcześnie wystąpiła bronchiektaza.3 Nie wiadomo, czy częstość zaostrzeń płuc można zmniejszyć w tej grupie wiekowej poprzez inne interwencje terapeutyczne. W badaniu ISIS wykazano, że sól hipertoniczna nie może zmniejszyć częstości zaostrzeń płucnych u niemowląt z mukowiscydozą.16 Nie przeprowadzono podobnych badań nad innymi terapiami zatwierdzonymi dla starszych dzieci i dorosłych z mukowiscydozą (np. azytromycyna, dornase α, tobramycyna wziewna). Wreszcie, bez spirometrii trudno jest ocenić, czy małe dzieci ostatecznie wracają do zdrowia po zaostrzeniach płuc.22
Od dawna postuluje się wprowadzenie standardowej definicji zaostrzenia płucnego. Taka definicja nie może być skuteczna dla wszystkich grup wiekowych. Najwyraźniej w przypadku małych dzieci używanie szerokiej siatki do zdefiniowania zaostrzenia miało znaczenie; pacjenci doświadczający tych zdarzeń mieli niższą FEV1, wagę dla wieku i/lub więcej oskrzeli. Aby spełnić wymagania agencji regulacyjnych w zakresie definicji klinicznie istotnych punktów końcowych, w każdej definicji zaostrzenia płucnego może być konieczne uwzględnienie dodatkowych wyników zgłaszanych przez pacjentów (rodziców).23 Konieczne jest opracowanie standardowej definicji zaostrzenia płucnego dla tej grupy wiekowej, przynajmniej w celu łatwego porównania wyników różnych badań. W międzyczasie wydaje się, że przynajmniej u małych dzieci z mukowiscydozą może być wskazana bardziej agresywna terapia, nawet w przypadku objawów, które mogą być spowodowane „tylko” infekcją wirusową. Chociaż istnieje wiele ważnych pytań, które muszą zostać rozwiązane, obecny raport rozpoczął otwieranie „czarnej skrzynki”, aby umożliwić nam monitorowanie postępu choroby płuc z mukowiscydozą u małych dzieci.