De-a lungul istoriei omenirii, a fost evident că puține boli medicale au efecte atât de devastatoare ca depresia majoră. Și încă din anii 1950, odată cu apariția primei generații de antidepresive, a fost evident că depresia este o tulburare biologică. Acest lucru a generat provocarea intelectuală extraordinară de a înțelege bazele materiale, reductive ale unei boli de tristețe malignă.
Atât componentele tragice, cât și provocarea intelectuală a depresiei s-au adâncit în ultimul deceniu cu o serie de rapoarte de mare vizibilitate care indică faptul că depresia majoră, prelungită, este asociată cu atrofia din cadrul sistemului nervos central. Un raport din acest număr al revistei PNAS de către Czéh et al. (1) adaugă sprijin pentru o posibilă cale de inversare a acestor modificări morfologice.
O astfel de atrofie este centrată într-o regiune a creierului numită hipocampus. Această structură joacă un rol critic în învățare și memorie, iar amploarea pierderii volumului hipocampal (aproape 20% în unele rapoarte; ref. 2-4) ajută la explicarea unor deficite cognitive bine documentate care însoțesc depresia majoră. Acestea au fost studii atente și bine controlate, în sensul că atrofia a fost demonstrabilă după controlul volumului cerebral total și a putut fi disociată de variabile precum istoricul tratamentului antidepresiv, terapia electroconvulsivă sau consumul de alcool. Mai mult, depresiile mai prelungite au fost asociate cu o atrofie mai severă.
Aceste constatări ale atrofiei hipocampale ridică întrebări imediate. În primul rând, este ea permanentă? În mod provizoriu, acest lucru pare să fie cazul, deoarece atrofia a persistat până la zeci de ani după ce depresiile au fost în remisiune. În plus, amploarea atrofiei nu s-a diminuat odată cu creșterea duratei de remisiune (2-4).
În al doilea rând, atrofia hipocampală apare ca rezultat al depresiei, sau precede și chiar predispune la depresie? Există puține dovezi pentru aceasta din urmă (discutate în ref. 5), iar majoritatea celor din domeniu presupun în mod tacit că această modificare morfologică este o consecință a biologiei care stă la baza aspectelor afective (starea de spirit) ale bolii.
Mai provocator, care sunt bazele celulare ale atrofiei persistente? Există câteva mecanisme candidate plauzibile, toate construite în jurul numeroaselor moduri în care depresia majoră este, în cele din urmă, o tulburare legată de stres. Stresul susținut are trei efecte adverse relevante asupra morfologiei hipocampale. În primul rând, acesta poate provoca retracția proceselor dendritice în neuronii hipocampali (analizat în ref. 6). Deși acest lucru ar putea cauza atrofierea volumului total al hipocampului secundar pierderii volumului neuropilului, este puțin probabil să fie relevant în acest caz, deoarece retracția se inversează ușor odată cu reducerea stresului. Un al doilea efect negativ al stresului este inhibarea neurogenezei în hipocampul adult (analizat în ref. 7). În cele din urmă, în unele, dar nu în toate studiile, stresul susținut poate provoca pierderea neuronilor hipocampali preexistenți (adică neurotoxicitate) (analizat în ref. 8). Atât inhibarea indusă de stres a neurogenezei și/sau neurotoxicitatea ar putea fi relevante pentru atrofia hipocampală. Un număr de studii eroic obsesive au raportat rezultatele numărătorii celulelor postmortem în regiunile corticale frontale din creierul depresivilor, indicând o pierdere de celule (9, 10); trebuie făcute studii similare în hipocampus pentru a determina ce mecanism(e) celular(e) stă(u) la baza pierderii de volum.
O întrebare și mai dificilă este care este cauza proximală a pierderii de volum. Un suspect obișnuit este clasa de hormoni numită glucocorticoizi (versiunea umană fiind cortizolul). Acești steroizi sunt secretați de glanda suprarenală ca răspuns la stres, iar zeci de ani de muncă au arătat că aceștia au o varietate de efecte adverse în creier, centrate în hipocampus (care conține cantități considerabile de receptori pentru glucocorticoizi). Efectele includ retragerea proceselor dendritice, inhibarea neurogenezei și neurotoxicitatea (analizate în ref. 8). Mai mult, pierderea de volum hipocampal apare în sindromul Cushing (în care există hipersecreție de cortizol, secundară unei tumori) (11). În plus, aproximativ jumătate dintre persoanele cu depresie majoră prezintă hipersecreție de cortizol. În cele din urmă, indivizii din aceste studii care au demonstrat atrofie hipocampală au fost cel mai probabil să fi suferit de subtipul de depresie cu cele mai mari rate de hipercortizolism (2, 3). Astfel, dovezi corelative considerabile implică glucocorticoizii. Cu toate acestea, niciun studiu nu a demonstrat încă faptul că o astfel de atrofie apare doar în rândul depresivilor care sunt hipercortizolici sau chiar este mai probabil să apară în rândul depresivilor care sunt hipercortizolici.
Cu aceste diverse elemente apărute în ultimii ani, o altă întrebare rezonabilă este dacă se poate face ceva în legătură cu atrofia, și aici intervin descoperirile interesante ale lui Czéh et al. (1). O serie de studii cu ajutorul rozătoarelor indică faptul că unele dintre tratamentele standard pentru depresie, și anume administrarea de medicamente antidepresive sau utilizarea terapiei electroconvulsive, au efecte asupra hipocampusului care ar trebui să le contracareze pe cele raportate în depresia majoră. De exemplu, o clasă de medicamente antidepresive previne retracția proceselor dendritice induse de stres (12, 13). În plus, atât medicamentele antidepresive, cât și terapia electroconvulsivă cresc neurogeneza adultă în hipocampus (14, 15). Lucrarea lui Czéh et al. reprezintă o extindere importantă a acestor constatări în două moduri. În primul rând, ei raportează acum efecte similare ale unui medicament antidepresiv în hipocampul primatelor. Și, în mod critic, aceasta este prima demonstrație de acest fel cu un model animal de depresie, mai degrabă decât la subiecți „nedeprimați”.
Studiul a implicat șoarecele de copac, o primată prosimiană pe care autorii au folosit-o de mult timp într-un model de depresie indusă de conflictul psihosocial și subordonarea socială (16). Subiecții au fost supuși la 5 săptămâni de astfel de stres, cu tratament în ultimele patru cu vehicul sau cu antidepresivul tianeptină. Astfel, într-un mod evident artificial, evoluția în timp a stresului și a tratamentului antidepresiv modelează aproximativ ceea ce ar putea experimenta un om deprimat și tratat cu medicamente.
Autorii au demonstrat mai întâi că la animalele netratate cu tianeptină, stresul psihosocial a indus unele modificări neurobiologice și fiziologice care amintesc de cele observate la depresivii umani. Nivelul de cortizol bazal a crescut cu ≈50%. Spectroscopia prin rezonanță magnetică de protoni a cerebelului a indicat scăderi de 13-15% în ceea ce privește măsurile viabilității și funcției neuronale (markerul neuroaxonal N-acetil-aspartat), metabolismul cerebral (creatină și fosfocreatină) și turnover-ul membranar (compuși care conțin colină). În schimb, nu a existat nicio modificare a unui marker glial al viabilității (mio-inositol). Mai mult, stresul psihosocial a provocat o scădere de aproximativ 30% a proliferării de celule noi în hipocampus. În cele din urmă, un astfel de stres a fost asociat cu o tendință nesemnificativă spre o scădere a volumului total al hipocampului.
Apoi, pentru a completa povestea, autorii au arătat că tianeptina a prevenit multe dintre aceste modificări induse de stres. Acestea au inclus alterările spectroscopice, inhibarea proliferării celulare și o creștere semnificativă a volumului hipocampal (în comparație cu animalele cu stres + vehicul). În mod semnificativ (a se vedea mai jos), tianeptina nu a împiedicat creșterea indusă de stres a nivelului de cortizol.
În ansamblu, acestea sunt constatări impresionante și importante. Czéh și colab. au arătat că un model de primate de „depresie” indusă de stres induce semne de scădere a metabolismului și funcției neuronale, precum și de scădere a proliferării celulare. Mai mult, faptul că a existat doar o tendință de scădere a volumului hipocampal este ușor de explicat ca reflectând durata relativ scurtă a factorului de stres; studiile la om sugerează că atrofia hipocampală este demonstrabilă doar după o depresie majoră la scară de ani de zile. În cele din urmă, autorii arată că tratamentul antidepresiv previne aceste modificări neurobiologice.
Natural, aceste constatări ridică unele întrebări, iar o serie de piese ale acestui puzzle nu se potrivesc încă la locul lor.
La prima vedere, o implicație interesantă a acestui studiu este sugestia că pierderea volumului hipocampal în depresia prelungită provine din inhibarea proliferării celulelor hipocampale și că tratamentul antidepresiv normalizează prima prin prevenirea celei din urmă. Cu toate acestea, datele atente ale lui Czéh et al. argumentează împotriva acestei idei, cel puțin în modelul lor. Neurogeneza în hipocampul adult este limitată la zona subgranulară, iar neuronii nou-născuți par să migreze doar până la stratul de granule dentate din apropiere. Pentru neofitele în neuroanatomia hipocampului, acest lucru înseamnă că revoluția în neurogeneza adultă are loc în întregime într-o subsecțiune destul de mică a hipocampusului; au existat dezbateri cu privire la cât de multă neurogeneză adultă are loc și cât de mult turnover există în neuronii adulți din girusul dentat (17). Astfel, dacă modificările volumului general al hipocampului sunt secundare modificărilor în proliferarea celulară, s-ar putea prezice că (i) stresul psihosocial ar duce la o reducere marcantă a volumului stratului de granule dentate și (ii) acest lucru ar fi prevenit de tianeptină. În schimb, niciuna dintre ele nu a fost observată.
Nu este imediat evident în ce măsură aceste constatări se generalizează la alte antidepresive. Marea majoritate a antidepresivelor de uz clinic acționează prin creșterea disponibilității sinaptice a neurotransmițătorilor monoaminergici. Deși cei mai cunoscuți dintre aceștia sunt inhibitorii specifici ai recaptării serotoninei, cum ar fi Prozac, alte medicamente eficiente blochează, de asemenea, recaptarea norepinefrinei și/sau a dopaminei. În mod plăcut proporțional cu implicarea serotoninei, există unele dovezi că disponibilitatea crescută a serotoninei poate stimula proliferarea celulară în hipocampus (18, 19). Cu toate acestea, tianeptina este un antidepresiv atipic distinct (cu o eficacitate clinică, se spune, doar limitată), care crește recaptarea serotoninei. Astfel, aceasta scade concentrațiile sinaptice de serotonină, mai degrabă decât să le sporească.
Încorporate în studiile clinice la om sunt mai multe dovezi că este posibil ca aceste constatări să nu se extindă automat la alte antidepresive. În cea mai amplă afirmație a ceea ce sugerează studiul actual, administrarea de antidepresive nu numai că poate vindeca simptomele afective ale depresiei, dar poate inversa și unele corelații neurobiologice neliniștitoare ale depresiei. Cu toate acestea, trebuie reamintit faptul că studiile inițiale care legau depresia de atrofia hipocampului nu au demonstrat o astfel de atrofie la persoanele depresive. În schimb, acestea au demonstrat legătura la indivizi aflați la ani sau decenii de remisiune a depresiei, aceste remisiuni apărând, în majoritatea cazurilor, ca urmare a eficacității terapeutice a medicamentelor antidepresive (2-4). Tianeptina a fost introdusă doar recent și, în prezent, este utilizată doar în Europa. Astfel, literatura de specialitate umană (în care toate studiile au provenit de la grupuri cu sediul în America) sugerează că atrofia hipocampului poate să apară în continuare în depresie (și să persiste în ciuda remisiunii depresiei) la indivizii tratați cu antidepresivele mai vechi, mai tradiționale.
Un ultim set de întrebări se învârte în jurul problemei complexe a legăturilor cauzale dintre corelațiile descoperite. Ce factori contribuie la depresie și care sunt consecințe ale acesteia? Se pot construi o serie de scenarii. În primul (Fig. (Fig.11A), o serie de factori interactivi care implică stresul și o vulnerabilitate biologică dau naștere unei depresii și simptomelor afective asociate (săgeata 1). Hipercortizolismul apare la aproximativ jumătate dintre subiecți. O vastă literatură demonstrează că un astfel de hipercortizolism poate fi atât un răspuns la factorii de stres care preced depresia (săgeata 2), cât și la depresia însăși (săgeata 3) și poate, la rândul său, să contribuie la simptomatologia afectivă (săgeata 4) (20). În acest model, aceste simptome dau naștere la anomalii hipocampale (săgeata 5), care contribuie apoi la deficitele cognitive ale depresiei susținute (săgeata 6).
Reprezentări schematice a trei modele diferite care relaționează simptomele afective și cognitive ale depresiei cu modificările morfologice și funcționale din hipocampus. Vezi textul pentru o explicație mai completă.
Într-un al doilea scenariu înrudit (Fig. (Fig.11B), simptomele afective și hipercortizolismul apar din aceleași motive ca în Fig. Fig.11A. În acest model, hipercortizolismul este direct responsabil pentru alterările structurale și funcționale din hipocampus (Fig. (Fig.11B, săgeata 5).
Majoritatea celor din domeniu, bănuiesc, ar subscrie la o anumită versiune a Fig. Fig.11 A sau B. Cu toate acestea, unii cercetători au postulat un model foarte diferit (cf. ref. 21; Fig. Fig.11C), unul în care există o neurogeneză hipocampală afectată ca punct de plecare (reflectând un fel de anomalie de dezvoltare). În acest model, o astfel de neurogeneză diminuată precede și predispune la depresie și la simptomele sale afective și cognitive (Fig. (Fig.11C, săgeata 1), iar pierderea volumului hipocampal global este o consecință directă a neurogenezei afectate (Fig. (Fig.11C, săgeata 2). În variantele acestui model, hipercortizolismul poate precede sau nu neurogeneza afectată și poate contribui sau nu în mod direct la aceasta. Cei mai mulți din domeniu par să fie sceptici cu privire la acest model, în parte, deoarece există puține raționamente biologice care să facă legătura între rata neurogenezei în hipocampus și stările afective, cum ar fi durerea, neputința și anhedonia. Mai mult, există o problemă de specificitate: în timp ce antidepresivele (pe lângă faptul că adesea vindecă simptomele afective ale depresiei) cresc ratele de neurogeneză, medicamentul litiu (pe lângă faptul că adesea vindecă simptomele maniei) crește ratele de neurogeneză (22).
Ce sugerează constatările lui Czéh et al. cu privire la aceste modele? Având în vedere avertismentul evident că stresul psihosocial la șoarecele de copac nu poate fi identic cu o depresie umană majoră, ele sugerează o serie de lucruri. Datele lor se potrivesc bine cu Fig. Fig.11A. Constatările specifice nu permit să se facă o distincție între tianeptina care previne alterările hipocampului prin blocarea legăturii dintre stres și depresia afectivă (adică Fig. Fig.11A, săgeata 1), sau prin prevenirea legăturii dintre simptomele afective și hipocampus (Fig. (Fig.11A, săgeata 5). Deși nu se știe aproape nimic despre biologia a ceea ce ar putea crea săgeata 5 din Fig. Fig.11A, săgeata 1 este bine înțeleasă și constituie punctul principal în care se crede în mod tradițional că antidepresivele își exercită acțiunea.
Datele lui Czéh și colab. oferă, de asemenea, un sprijin limitat pentru Fig. Fig.11B. Animalele „deprimate” din studiul lor au demonstrat niveluri ridicate de cortizol. Cu toate acestea, după cum s-a observat, tratamentul cu tianeptină nu a blocat un astfel de hipercortizolism. Astfel, dacă excesul de cortizol contribuie într-adevăr la modificările hipocampale (premisa din Fig. Fig.11B), tianeptina trebuie să blocheze efectele cortizolului (adică, Fig. Fig.11B, săgeata 5). De remarcat, s-a demonstrat că o varietate de antidepresive mai tradiționale scad nivelul de cortizol (cf. ref. 23 și 24). Este o chestiune de dezbatere dacă acestea realizează acest lucru prin estomparea săgeții 2 și/sau a săgeții 3 din Fig. Fig.11B. S-a speculat, de asemenea, că antidepresivele scad simptomele afective ale depresiei prin blocarea săgeții 2 și, prin urmare, a săgeții 4 din Fig. Fig.11B (25).
În cele din urmă, datele lui Czéh și ale colegilor nu sunt compatibile cu Fig. Fig.11C. Cel mai evident, ei demonstrează că, la o populație de subiecți aleși la întâmplare, stresul psihosocial, cu simptome de tip depresiv ca factor intermediar, poate afecta neurogeneza hipocampală, o relație care este opusă fluxului de săgeți din Fig. Fig.11C. Potențial, o versiune limitată a acestui model ar putea fi valabilă în explicarea datelor lor. Acesta ar fi cazul dacă subsetul de animale care începe cu cea mai mică rată bazală de neurogeneză ar fi cel mai vulnerabil la acest model de stres psihosocial. Tehnicile actuale fac imposibil un astfel de studiu prospectiv.
Evident, sunt necesare mai multe cercetări. Ar fi o binefacere pentru psihiatria biologică dacă orice antidepresiv ar putea preveni unele dintre corelațiile neurobiologice ale depresiei, pe lângă ameliorarea simptomelor afective. Dar descoperiri ca acestea susțin, de asemenea, bătălia dificilă frecventă pentru cei care studiază depresia sau suferă de ea, și anume convingerea celorlalți că aceasta este o tulburare biologică reală, mai degrabă decât un fel de eșec al tăriei sau al spiritului.
.