Definirea rolului trimetazidinei în tratamentul tulburărilor cardiovasculare: Some Insights on Its Role in Heart Failure and Peripheral Artery Disease | Online Stream

Trimetazidina în insuficiența cardiacă cronică

Trimetazidina are un efect destul de bine documentat asupra îmbunătățirii funcției sistolice și diastolice a ventriculului stâng, deși studiile clinice mari, bine concepute și controlate, cu o urmărire suficientă, sunt încă puține. O serie de rapoarte disponibile au demonstrat, de asemenea, o îmbunătățire clinică la pacienți pe baza diferiților parametri – îmbunătățirea toleranței la efort, îmbunătățirea calității vieții sau reducerea clasei de IC a Asociației cardiace din New York (NYHA) . Brottier și colab. au arătat că un tratament de 6 luni cu trimetazidină în doză de 20 mg de trei ori pe zi la pacienții cu clasa NYHA III/IV a dus la îmbunătățirea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) cu 9 % măsurată prin metoda izotopilor radioactivi, cu o reducere simultană a FEVS cu 16 % demonstrată în grupul placebo (p = 0,018). Studiile ulterioare la pacienții cu ICC au arătat rezultate similare . Publicațiile recente nu fac prea multe pentru a contesta aceste rezultate. Lucrarea din 2006 a lui Morgan et al. bazată pe un model experimental de IC a demonstrat, în plus, că un tratament de 12 săptămâni cu trimetazidină a redus nivelurile de peptidă natriuretică atrială (ANP), un alt biomarker al IC, care, este adevărat, nu este măsurat în practica clinică. Fragasso et al. au evaluat efectul adăugării trimetazidinei (n = 20) sau a placebo (n = 27) la tratamentul convențional la pacienții cu ICC urmăriți pentru o perioadă medie de 13 luni. Grupul cu trimetazidină a prezentat o ameliorare a clasei de IC NYHA (p < 0,0001), a volumului diastolic final al ventriculului stâng (LVEDV) (de la 98 ± 36 la 81 ± 27 ml; p = 0,04) și a LVEF (de la 36 ± 7 la 43 ± 10 %; p = 0,002) . Între timp, grupul placebo a prezentat o deteriorare a acestor parametri, cu o creștere a volumului end-sistolic al ventriculului stâng (LVESV) (de la 142 ± 43 la 156 ± 63 ml; p = 0,20) și a LVEDV (de la 86 ± 34 la 104 ± 52 ml; p = 0,10), precum și o reducere a LVEF (de la 38 ± 7 la 34 ± 7 %; p = 0,02). După cum subliniază autorii, în ciuda numărului mic de subiecți înrolați în studiu, rezultatele sugerează un efect benefic al tratamentului cu trimetazidină; și anume, inhibarea cursului natural al ICC care implică deteriorarea treptată a funcției cardiace doar cu terapia convențională . Într-un studiu ulterior care a implicat 50 de pacienți cu cardiomiopatie ischemică, 25 de pacienți au fost repartizați să primească tratament convențional plus trimetazidină, în timp ce restul de 25 de pacienți au constituit grupul de control . După o monitorizare de 6 luni, ambele grupuri au obținut o reducere nesemnificativă a clasei NYHA. Grupul care a primit trimetazidină a demonstrat o reducere considerabilă a nivelului de peptidă natriuretică cerebrală (BNP) (135 ± 22 vs 252 ± 44 pg/mL; p < 0,001) și a troponinei cardiace T (cTNT) (p < 0,001), în timp ce grupul de control a prezentat o creștere a nivelului de BNP în plasmă (288 ± 46 vs 239 ± 59 pg/mL; p < 0,02), fără modificări semnificative ale nivelului de cTNT. Administrarea de trimetazidină a determinat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă a toleranței la efort evaluată cu un test de mers pe jos de 6 minute (6MWT) (p < 0,01); cu toate acestea, nu a fost asociată cu o îmbunătățire semnificativă a funcției sistolice LV (cu valori ale LVEF: 28 ± 4 %, 29 ± 5 % și 32 ± 5 %, la momentul inițial, după 1 lună și, respectiv, 6 luni) . Rezultate similare au fost obținute de Sisakian și colab. , care au obținut rezultate și mai promițătoare ale utilizării trimetazidinei la pacienții cu cardiomiopatie ischemică. Un total de 82 de pacienți au fost incluși în acest studiu, 42 de pacienți (grupul de studiu) primind 35 mg de trimetazidină de două ori pe zi timp de 3 luni, în plus față de tratamentul lor convențional, iar restul de 42 de pacienți constituind grupul de control. Capacitatea fizică bazată pe testul de efort s-a îmbunătățit cu 30 ± 20,7 m (de la 215 ± 17,5 la 245 ± 20,7 m) în grupul de trimetazidină, față de 2,0 ± 18,85 m (de la 208,2 ± 12,4 la 210,2 ± 14,2 m) în grupul de control (p < 0,001) . O examinare ecocardiografică în grupul trimetazidină a arătat o îmbunătățire a funcției sistolice LV (LVEF) cu o medie de 3,5 ± 6,72 % (la 38,0 ± 4,8 % de la valoarea inițială de 34,5 ± 3,8 %), cu o îmbunătățire în grupul de control de numai 0,8 ± 8,06 % (la 33,2 ± 5,8 % de la valoarea inițială de 32,4 ± 5,6 %) (p = 0,05) . Belardinelli și colab. au demonstrat, în plus, efectul trimetazidinei în ceea ce privește relaxarea esențial îmbunătățită a LV dependentă de endoteliu, evaluată pe baza reducerii nivelurilor plasmatice de malondialdehidă (MDA) (de la 3,98 ± 0,69 la 2,15 ± 0,59 mmol/L) și a hidroperoxizilor lipidici (LOOHs) (de la 3.72 ± 0,9 la 2,06 ± 0,6 mmol/L) în comparație cu grupul placebo (p < 0,001 pentru ambele), ceea ce constituie o dovadă a proprietăților antioxidative ale medicamentului .

Un studiu foarte interesant a fost publicat de Tuunanen et al. în 2008 . Cu toate acestea, a fost, de asemenea, foarte limitat din cauza numărului mic de pacienți incluși. Grupul finlandez a inclus 19 pacienți cu cardiomiopatie dilatativă. Un total de 12 pacienți au fost incluși în grupul de trimetazidină și șapte pacienți din grupul de control au primit placebo. În comparație cu grupul placebo, grupul cu trimetazidină a demonstrat o îmbunătățire mai mare a FEVS (de la 30,9 ± 8,5 la 34,8 ± 12 %; p = 0,027); în plus, în mod interesant, o creștere cu 11 % a nivelului de lipoproteine de înaltă densitate (HDL) și o reducere a rezistenței la insulină reflectată în scăderea glicemiei (p = 0,047) și a nivelului de insulină din sânge (p = 0,031). Cu toate acestea, puterea acelui studiu a fost insuficientă pentru a discuta orice posibile efecte ale trimetazidinei asupra reducerii proceselor inflamatorii sau a stresului oxidativ și, prin urmare, nici asupra oricăror modificări ale funcționalității HDL . Într-un alt studiu realizat de Fragasso et al. pacienții cu disfuncție sistolică LV (n = 44) au fost randomizați pentru a primi fie tratament convențional (n = 19), fie terapie convențională plus trimetazidină (n = 25). La 3 luni de urmărire, administrarea de trimetazidină față de tratamentul convențional singur a arătat o îmbunătățire a FEVS (de la 35 ± 8 la 42 ± 11 % și, respectiv, de la 35 ± 7 la 36 ± 6 %; p = 0,02), o reducere a clasei NYHA (p = 0,0001) și o îmbunătățire a calității vieții (p < 0,0001). Utilizarea trimetazidinei a condus, de asemenea, la o rată redusă a cheltuielilor energetice (de la 1.677 ± 264 la 1.580 ± 263 kcal/zi; p = 0,038) .

De remarcat, datele disponibile indică faptul că tratamentul cu trimetazidină poate fi deosebit de important la pacienții cu ICC și diabet zaharat concomitent . În mod similar cu datele prezentate în lucrarea lui Tuunanen și colab. , Fragasso și colab. au demonstrat, analizând 16 pacienți diabetici cu cardiomiopatie ischemică, că utilizarea trimetazidinei 20 mg de trei ori pe zi a condus la o reducere semnificativă a glicemiei la jeun comparativ cu placebo după o urmărire de 6 și 12 luni (121 ± 30 vs 136 ± 40 mg/dL, respectiv; p = 0.02 și 125 ± 36 mg/dL vs 140 ± 43 mg/dL; p = 0,19) cu o reducere simultană a rezistenței la insulină . Cu toate acestea, aceste rezultate nu au fost confirmate în toate lucrările disponibile. Într-adevăr, cercetătorii suedezi au demonstrat că utilizarea trimetazidinei timp de peste 1 lună la pacienții diabetici cu ICC clasa NYHA II sau III nu a demonstrat superioritate față de tratamentul convențional . Mai mult, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere statistic între grupurile de trimetazidină și placebo în ceea ce privește toleranța la efort sau funcția LV (evaluarea LVEF prin imagistică Doppler tisulară în repaus și la efort a arătat doar o ușoară schimbare în favoarea grupului de studiu) . În ciuda faptului că a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat, la fel ca majoritatea studiilor anterioare privind trimetazidina, acesta a inclus doar un grup foarte mic de pacienți (n = 20), prin urmare declarația autorilor trebuie tratată cu prudență . În schimb, Gunes et al. au demonstrat mai multe efecte benefice. Autorii au subliniat beneficiile trimetazidinei în ceea ce privește îmbunătățirea funcției sistolice LV la pacienții cu diabet și ICC ischemică. Lucrarea a demonstrat că utilizarea trimetazidinei a dus la o îmbunătățire a FEVS atât la pacienții diabetici (n = 14), cât și la cei non-diabetici (n = 37) la 3 luni de urmărire; cu toate acestea, îmbunătățirea funcției sistolice LV a fost semnificativ mai mare în grupul cu metabolism anormal al glucozei (p < 0,001) . Studiul a demonstrat în mod constant efectele benefice ale medicamentului, în special la acest grup de pacienți. Cu toate acestea, există încă o întrebare în jurul mecanismului de acțiune al trimetazidinei care îmbunătățește metabolismul glucidic. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina în cele din urmă dacă o astfel de relație există cu adevărat. O sugestie foarte interesantă a fost prezentată de un grup de autori chinezi care consideră că utilizarea trimetazidinei într-un stadiu incipient al metabolismului anormal al glucozei sub formă de toleranță deficitară la glucoză sau chiar în stadiul de prediabet poate preveni cardiomiopatia diabetică . Acest lucru rezultă din faptul că pacienții cu metabolism anormal al glucozei au un metabolism al glucozei și lactatului semnificativ redus, precum și o β-oxidare crescută a acizilor grași . Utilizarea trimetazidinei în stadii incipiente ale bolii ar putea contribui la normalizarea metabolismului glucidic, iar medicamentul în sine nu ar mai putea fi luat în considerare doar în tratamentul ICC, ci și în prevenirea cardiomiopatiei diabetice . Bineînțeles, aceste rezultate trebuie confirmate în studii suplimentare.

Un alt aspect important este efectul tratamentului cu trimetazidină asupra modificărilor electrocardiografice la pacienții cu ICC și reducerea asociată a factorilor de risc electrofiziologic ai aritmiilor atriale și ventriculare, inclusiv a morții subite cardiace (SCD) . Gunes și colab. au descris efectul trimetazidinei asupra variabilității ritmului sinusal. Adăugarea a 20 mg de trimetazidină de trei ori pe zi la tratamentul convențional al IC timp de 3 luni la un grup de 30 de pacienți a dus la îmbunătățirea parametrilor EKG ambulatoriali de 24 de ore, cum ar fi deviația standard a intervalelor R-R normal-la-normal (SDNN) (de la 97,3 ± 40,1 la 110,5 ± 29,2 ms; p = 0,049) și deviația standard a mediilor intervalelor R-R normal-la-normal (SDANN) (de la 80,5 ± 29,0 la 98,3 ± 30,5 ms; p = 0,008). Mai mult, îmbunătățirea funcției sistolice LV (creșterea FEVS de la 33,5 ± 5,1 la 42,5 ± 5,8 %; p < 0,001) și o creștere a SDNN s-au corelat cu creșterea FEVS. Într-un alt studiu al acelorași autori , aceștia au prezentat efectul tratamentului cu trimetazidină timp de 6 luni cu 20 mg de trei ori pe zi la pacienții cu ICC (n = 36) asupra duratei și dispersiei undei P-predictori ai fibrilației atriale, care este un factor care crește mortalitatea postoperatorie la pacienții supuși unei grefe de bypass coronarian (CABG) . Autorii au demonstrat că, adăugată la tratamentul convențional, trimetazidina duce la reducerea duratei undei P (de la 106,7 ± 15,8 la 102,2 ± 11,5 ms; p = 0,006) și a dispersiei (de la 57,2 ± 15.4 la 48,9 ± 10,1 ms; p < 0,001), cu o scădere a dimensiunii atriului stâng (de la 41,5 ± 6,7 la 40,3 ± 6,1 mm; p < 0,001) și o îmbunătățire a FEVS (de la 32,7 ± 6,5 la 37,2 ± 5,5 %; p = 0,036). Zemljic și colab. au descris efectul trimetazidinei asupra duratei corectate a intervalului QT (QTc) la pacienții cu ICC ischemică. Acest studiu a inclus un total de 42 de pacienți cu IC cu clasele II și III NYHA, 20 de pacienți primind tratamentul convențional și 22 de subiecți primind suplimentar 35 mg de trimetazidină de două ori pe zi. La momentul inițial, grupurile nu au prezentat diferențe semnificative în ceea ce privește intervalele QTc (p = 0,62); cu toate acestea, după 1 lună de tratament, s-a observat o reducere semnificativă din punct de vedere statistic a intervalului QTc doar în grupul cu trimetazidină (404 ± 36 ms; p = 0,0002) . Cera și colab. au studiat efectele trimetazidinei asupra modificării duratei QTc la pacienții cu ICC. Studiul a inclus 13 pacienți care au primit tratament convențional și 17 pacienți care au primit în plus trimetazidină. Intervalul QTc a fost redus semnificativ în ambele grupuri, vârful QT a crescut doar în grupul de control, dispersia Tpeak-Tend (Tp-Te-d) a scăzut doar la pacienții care au primit trimetazidină. În funcție de etiologia ICC, reducerea Tp-Te-d s-a dovedit a fi semnificativă din punct de vedere statistic numai la pacienții cu ICC ischemică de bază (65,00 ± 27,14 vs 36,67 ± 11,55 ms; p = 0,001). Autorii subliniază că mecanismul de acțiune al trimetazidinei responsabil de acest fenomen este încă necunoscut; cu toate acestea, ei indică posibilele beneficii ale trimetazidinei la acest grup de pacienți, cum ar fi scăderea incidenței aritmiilor ventriculare .

Nici unul dintre studiile anterioare nu a răspuns la întrebarea cea mai arzătoare pentru medici – dacă trimetazidina reduce mortalitatea generală la pacienții cu ICC; adică dacă este un medicament care poate prelungi supraviețuirea. O analiză post hoc a studiului Villa Pinid’Abruzzo Trimetazidine Trial a arătat că, în comparație cu terapia convențională singură, adăugarea de trimetazidină a redus semnificativ rata de spitalizare din cauza exacerbării IC (cu 47 %; p = 0,002) și mortalitatea generală (cu 56 %; p = 0,0047) în luna 48 de urmărire. Mai mult, grupul cu trimetazidină a demonstrat o îmbunătățire a FEVS (p < 0,001 la luna 48 de urmărire), o toleranță crescută la efort și o reducere a clasei NYHA HF . Cu toate acestea, studiul s-a bazat pe un grup mic de 61 de pacienți și, prin urmare, nu a fost suficient de puternic pentru a permite ca aceste rezultate să fie fiabile . În 2011, Gao et al. au publicat o meta-analiză care a acoperit 17 studii randomizate din perioada cuprinsă între 1966 și mai 2010, incluzând un total de 955 de pacienți cu ICC. În comparație cu placebo, administrarea de trimetazidină a fost asociată cu creșterea toleranței la efort (diferență medie ponderată 30,26 s; p < 0,01), reducerea clasei NYHA (WMD 0,41; p < 0,01), îmbunătățirea LVEF la pacienții cu IC ischemică (WMD 7,37 %; p < 0,01) și la pacienții cu IC non-ischemică (WMD 8,72 %; p < 0,01). Mai mult, utilizarea trimetazidinei în grupul de pacienți cu ICC a redus rata evenimentelor CV și a spitalizărilor (RR 0,42, 95 % CI 0,30-0,58, p < 0,00001) și, cel mai important, s-a demonstrat reducerea mortalității globale (RR 0,29, 95 % CI 0,17-0,49, p < 0,00001) (Tabelul 2) (Tabelul 2). Trebuie subliniat faptul că studiile incluse în această meta-analiză au fost insuficient de puternice pentru a evalua efectul trimetazidinei asupra parametrilor finali prestabiliți și, prin urmare, rezultatele acestei meta-analize nu trebuie să fie considerate decisive . Un an mai târziu, Zhang et al. au prezentat o altă meta-analiză privind utilizarea trimetazidinei la pacienții cu ICC. De data aceasta, au fost evaluate 16 studii randomizate, cu 884 de pacienți în grupul de studiu. Ca și meta-analiza anterioară, aceasta a demonstrat că utilizarea trimetazidinei a fost asociată cu îmbunătățirea FEVS (WMD 6,46 %, p < 0,0001), creșterea toleranței la efort (WMD 63,75 s, p < 0,0001), reducerea clasei NYHA (WMD -0.57; p = 0,0003), a scăzut LVESV (WMD -6,67 mm, p < 0,0001) și LVEDV (WMD -6,05 mm, p < 0,0001), a scăzut nivelul BNP (WMD -203,40 pg/mL, p = 0,0002) și a redus rata de spitalizare CV (RR 0,43, p = 0,03). Cu toate acestea, nu s-a observat nicio reducere a mortalității generale (RR 0,47, p = 0.27) (Tabelul 2) . Această meta-analiză a avut limitări similare cu cele ale analizei efectuate de Gao și colab. . Foarte recent, în martie 2013, Fragasso et al. au publicat rezultatele unui studiu amplu, multicentric, retrospectiv, care a inclus 669 de pacienți cu ICC (inclusiv 362 de pacienți cărora li s-a administrat trimetazidină). O urmărire de 38,76 ± 15,66 luni în grupul cu trimetazidină și de 40,17 ± 15,53 luni în grupul care a primit doar terapie convențională a demonstrat că adăugarea de trimetazidină față de terapia convențională singură este asociată cu o rată redusă de spitalizare CV (raport de risc ajustat 0.524, 95 % IC 0,352-0,781, p = 0,001), mortalitatea CV (HR 0,072, 95 % IC 0,019-0,268, p = 0,0001), precum și mortalitatea generală (HR 0,102, 95 % IC 0,046-0,227, p = 0,0001) (Tabelul 2) .

În ciuda acestor rezultate importante care prezintă eficacitatea trimetazidinei la pacienții cu ICC, nu putem recomanda utilizarea trimetazidinei la acest grup de pacienți, ca urmare a limitărilor semnificative legate de aceste studii-meta-analize bazate pe studii fără putere și a caracterului retrospectiv al analizei efectuate de Fragasso et al. Un studiu clinic bine conceput, randomizat, controlat cu placebo, cu criterii de evaluare bine selectate, cu un grup de pacienți adecvat și cu o durată de urmărire este încă necesar pentru a recomanda eventual utilizarea trimetazidinei la pacienții cu IC.

.