METHODS
Right From the Start (RFTS) este o cohortă de sarcină în curs de desfășurare, bazată pe comunitate, care a început să înroleze femei însărcinate în 2000. De-a lungul timpului, studiul a inclus trei faze (RFTS 1, 2 și 3) și a fost activ în Galveston, TX, Memphis și Nashville, TN, și în regiunea Triangle din NC (inclusiv Raleigh, Durham și Chapel Hill, NC). Participantele aveau cel puțin 18 ani, vorbeau engleza sau spaniola, nu au folosit tehnologii de reproducere asistată pentru a concepe și intenționau să ducă sarcina la termen. Femeile care nu erau încă însărcinate, dar care încercau să conceapă puteau să se preînscrie înainte de sarcină și au fost urmărite până la înscrierea oficială în momentul unui test de sarcină pozitiv. Femeile preînscrise trebuie să fi încercat să rămână însărcinate de mai puțin de șase luni (RFTS 1 și 2) sau de mai puțin de trei luni (RFTS 3). Femeile au intrat în studiu înainte de douăsprezece săptămâni împlinite de gestație (RFTS 1), înainte de nouă săptămâni împlinite de gestație (RFTS 2) sau doar preînscrise (RFTS 3). Înscrierea oficială a avut loc, în medie, la 53 de zile de gestație pentru femeile care s-au înscris în timpul sarcinii (n=3581) și la 38 de zile de gestație pentru femeile care s-au preînscris în studiu (n=958). Consiliile de evaluare instituțională ale tuturor instituțiilor implicate au aprobat acest proiect (University of Tennessee at Memphis, University of Texas at Galveston, University of North Carolina at Chapel Hill, Vanderbilt University Medical Center, National Institute of Environmental Health Sciences). Consimțământul informat și semnat a fost obținut de la fiecare participant la studiu în conformitate cu toate procedurile Institutional Review Board.
Participantele au făcut o ecografie la începutul sarcinii pentru a evalua viabilitatea fetală și a documenta vârsta gestațională a fătului. Vârsta gestațională a fost calculată pe baza ultimei perioade menstruale (LMP) auto-raportate. În cazul în care LMP auto-raportată nu era disponibilă, a fost utilizată LMP bazată pe ecografie (n=15). Șaptezeci și cinci la sută dintre ecografii au fost finalizate până la sfârșitul celei de-a noua săptămâni de gestație, iar diferența medie între vârsta gestațională bazată pe LMP și cea bazată pe ecografie pentru sarcinile în curs de desfășurare a fost mai mică de o zi într-un substudiu de validare RFTS 1 (15).
Participantele au completat un interviu telefonic de admitere. Au fost efectuate interviuri telefonice suplimentare pentru a colecta informații mai detaliate despre fiecare participant, inclusiv date demografice, cum ar fi rasa/etnia și educația, istoricul reproductiv, comportamente, cum ar fi fumatul, și simptome, inclusiv sângerări. Toate femeile, indiferent de rezultat, au furnizat aceste informații detaliate. În prima fază a studiului, au fost efectuate două interviuri telefonice după admitere: unul a avut loc la scurt timp după înscriere, în timpul primului trimestru, urmat de un al doilea interviu în jurul săptămânii 20 de sarcină. Datele de la ambele interviuri au fost compilate pentru a obține o evaluare a evenimentelor și condițiilor care au avut loc pe parcursul întregului prim trimestru. Fazele ulterioare ale RFTS au inclus un singur interviu telefonic după admitere, realizat la sfârșitul primului trimestru, cel târziu în a șaisprezecea săptămână de sarcină. Momentul mediu de finalizare a acestui interviu a fost în timpul celei de-a paisprezecea săptămâni de sarcină. Participantele care au suferit pierderi de sarcină înainte de interviul programat au fost intervievate cât mai curând posibil după pierderea sarcinii. Ne referim la interviurile care furnizează datele noastre ca fiind „interviul din primul trimestru”.
Femeile care au avut ultima menstruație înainte de 14 iulie 2008 au fost incluse în această analiză. Excluderile din eșantionul de analiză includ: femeile care nu au completat interviul din primul trimestru (n=170), participantele cărora le lipseau atât LMP, cât și ecografia (n=2), femeile cu date de înscriere sau de sfârșit de sarcină inconsistente (n=6) și femeile cu sarcini ectopice (n=5). Femeile se puteau înscrie în timpul mai multor sarcini, dar a fost inclusă doar prima sarcină înscrisă (n=238 de sarcini ulterioare au fost excluse). Alte 26 de femei au fost excluse din această analiză deoarece au avut pierderi imediate sau au fost pierdute la urmărire în aceeași săptămână în care s-au înscris. Un total de 4510 sarcini au contribuit la această analiză.
Sângerarea a fost auto-raportată de fiecare participant în interviul din primul trimestru. Participantele au raportat numărul total de episoade experimentate în primul trimestru și au fost colectate informații detaliate despre momentul, greutatea, culoarea, durata și durerea asociate cu primele trei episoade raportate. În cazul în care sângerarea s-a oprit timp de cel puțin două zile și apoi a început din nou, am considerat acestea ca fiind două episoade separate de sângerare. Participanții au furnizat data exactă la care a început un episod; în cazul în care aceasta nu era disponibilă, au fost înregistrate săptămâna și luna în care a avut loc episodul. Durata episodului a fost raportată în zile. Gradul de greutate al fiecărui episod a fost definit în funcție de cel mai greu flux dintr-un episod. Un episod de „pete” a fost unul care a fost observat doar la ștergere, un episod de „sângerare ușoară” a fost definit ca fiind mai ușor decât fluxul abundent al unei perioade menstruale obișnuite, iar un episod de „sângerare abundentă” a avut cel puțin o zi în care fluxul a fost la fel de abundent sau mai abundent decât fluxul abundent al unei perioade menstruale obișnuite. Participantele puteau descrie culoarea fiecărui episod ca fiind „roșie”, „maro” sau „roz”. Participantele au fost, de asemenea, întrebate dacă sângerarea a fost asociată cu durere și, dacă da, să caracterizeze durerea ca fiind ușoară, moderată sau severă.
Această analiză s-a concentrat pe episoadele de sângerare care au avut loc în timpul primului trimestru. Pentru a exclude sângerările care au loc în momentul avortului spontan, nu am inclus niciun episod care s-a încheiat cu mai puțin de 4 zile înainte de un avort spontan și am efectuat o analiză de sensibilitate în care acest punct de tăiere a fost extins la 7 zile înainte de avort. Aceste puncte de tăiere au fost alese pe baza distribuției episoadelor din date.
Sarcina a fost verificată prin ecografie sau test de sarcină. Avortul spontan a fost definit ca pierderea unei sarcini recunoscute înainte de douăzeci de săptămâni complete de gestație. Femeile cu neviabilitate fetală la ecografie urmată de dilatare și chiuretaj au fost clasificate ca având un avort spontan. Rezultatele au fost auto-raportate, iar înregistrările prenatale au fost obținute pentru a verifica rezultatul. Data unui avort spontan a fost raportată ca fiind data dilatării și evacuării sau data celei mai grave sângerări. Femeile cu avorturi provocate (n=14) au fost cenzurate la momentul avortului provocat.
Toate analizele au fost efectuate în Stata, versiunea 9.2 (College Station, TX) și DTREG (Brentwood, TN). Am folosit modele de hazard în timp discret, un model de analiză a supraviețuirii, pentru a evalua relația dintre episoadele de sângerare din primul trimestru și avortul spontan. Acest model este mai adecvat atunci când momentul rezultatului (avort spontan) este măsurat pe o scară de timp discretă (cum ar fi săptămânile de sarcină). Acest model este implementat ca un model logistic care este condiționat de timp ca unitate de analiză. Am calculat cotele de probabilitate specifice săptămânii pentru probabilitatea de a avea un avort spontan într-o anumită săptămână de gestație, condiționat de faptul că o femeie este încă însărcinată la începutul săptămânii respective. Datorită rarității avortului spontan specific săptămânii în eșantionul nostru, cotele condiționate obținute din acest model se apropie foarte mult de raportul de risc. Astfel, ne referim la rezultatele noastre folosind terminologia `risc’. Femeile la care lipseau informații despre episoadele de sângerare nu au fost incluse în analiza de supraviețuire (n=21). Calculele noastre preliminare au indicat că aveam o putere de peste 90% pentru a detecta un OR de 1,4.
Săptămânile de sarcină au fost calculate începând cu data ultimei menstruații, iar femeile au intrat în analiză la săptămâna gestațională următoare înscrierii lor (de exemplu, o femeie care s-a înscris în ziua 2 a săptămânii gestaționale 5 ar intra în analiză la săptămâna gestațională 6). Participantele au contribuit la seturile de risc de analiză până la apariția unui rezultat sau până la pierderea urmăririi. Toate participantele au fost cenzurate la săptămâna 20 dacă nu a avut loc încă un rezultat sau o pierdere a urmăririi.
Pentru că episoadele de sângerare sunt considerate un marker al unei sarcini cu risc, s-a considerat că efectul unui episod de sângerare se extinde pe termen nelimitat în timpul sarcinii (de exemplu, dacă sângerarea a avut loc în săptămâna 5, o femeie a fost introdusă ca având sângerare în toate săptămânile următoare).
Am efectuat atât analize neajustate, cât și ajustate. În analizele ajustate, am controlat vârsta maternă, avortul spontan anterior și statutul de fumător al mamei. Femeile care au raportat că au fumat în timpul sarcinii au fost identificate ca fumătoare. S-au calculat estimări pentru orice sângerare și intensitatea sângerării (niciuna, spotting, ușoară, abundentă). În modelul de hazard, cel mai greu episod înainte de fiecare săptămână de analiză a fost utilizat pentru a defini gravitatea (de ex, dacă o femeie a avut o sângerare ușoară în săptămâna 6, o sângerare abundentă în săptămâna 8 și o sângerare ușoară în săptămâna 10, aceasta ar fi fost codificată inițial ca fiind niciuna, apoi ușoară, apoi abundentă, care ar fi rămas apoi în ciuda sângerării ușoare ulterioare).
Am evaluat alte caracteristici ale episoadelor de sângerare, cum ar fi durata, culoarea și durerea asociată, folosind o abordare în două faze care a implicat o evaluare descriptivă preliminară a caracteristicilor asociate cu avortul spontan folosind analiza arborelui de clasificare și regresie (CART), urmată de o analiză a interacțiunilor cu caracteristicile sângerării în modelul principal (16). CART este un instrument de analiză bazat pe date care împarte datele în subgrupuri care prezic diferențiat un rezultat (în acest caz, avortul spontan). Analiza noastră CART a evaluat relația dintre avortul spontan și următoarele caracteristici ale sângerării: greutate, durată, culoare, moment și durere asociată.
După ce am folosit CART pentru a identifica caracteristicile episoadelor de sângerare care au fost predictori importanți ai avortului spontan, am extins analiza noastră principală a relației dintre aceste caracteristici combinate și avortul spontan. Au fost luate în considerare mai multe specificații ale fiecărei variabile, informate de tiparele observate în analiza CART. Greutatea a fost specificată fie ca o variabilă binară (abundentă sau nu abundentă), fie ca o variabilă pe trei niveluri (spotting, sângerare ușoară sau abundentă). Durerea a fost codificată ca o variabilă binară (prezentă, absentă) sau ca o variabilă pe patru niveluri care include severitatea durerii (durere nulă, ușoară, moderată, severă). Durata a fost codificată ca o variabilă binară (<3 zile, 3+ zile) și ca o variabilă cu trei niveluri (1 zi, 2 zile, 3+ zile). Contribuția combinației caracteristicilor de sângerare la modelele principale a fost evaluată utilizând criteriul informațional Akaike și testele raportului de verosimilitate pentru modelele imbricate (p=0,10).
Pentru că studiile anterioare au evaluat relația dintre sângerare și avortul spontan din trimestrul al doilea, am utilizat modele de regresie logistică pentru a replica aceste analize, obținând estimări pentru orice sângerare și greutate a sângerării.
Am efectuat analize de sensibilitate pentru a evalua consistența rezultatelor noastre în diferite scenarii. (1) Am reanalizat datele noastre folosind un punct de tăiere de 7 zile, mai degrabă decât de 4 zile, pentru a reduce numărul de episoade de sângerare care au fost apropiate în timp de avortul spontan. (2) Am restrâns populația studiată la participantele pentru care vârsta gestațională prin ecografie și prin ultima perioadă menstruală nu a fost diferită cu mai mult de 3 sau 7 zile. Această etapă a redus numărul de femei a căror raportare a evenimentelor și simptomelor timpurii de sarcină poate fi inexactă (confundând potențial un episod de sângerare timpurie cu ultima perioadă menstruală) și, de asemenea, reducând proporția de fetuși care prezintă semne timpurii de dezvoltare și creștere anormală. (3) Am stratificat analiza noastră în funcție de faptul dacă participantele au completat interviul înainte sau după momentul avortului spontan. (4) Ne-am restrâns analizele la femeile aflate la prima lor sarcină pentru a elimina posibilitatea ca rezultatele sarcinilor anterioare să aibă o influență asupra calității raportării. (5) Ne-am restrâns, de asemenea, analiza noastră pentru a exclude acele femei fără mișcare cardiacă fetală documentată la ecografie.
.