Introducere
Cromozomul 15 conține cinci puncte de ruptură comune de-a lungul brațului lung proximal; acestea sunt denumite în mod obișnuit BP1-BP5. Există un grup de repetări de ADN cu număr redus de copii situate în această regiune cromozomială care pot facilita o aliniere greșită în timpul meiozei, ceea ce duce la recombinare omologă non-alelică . Aceste secvențe repetate cu număr redus de copii se numesc dupliconi și conțin pseudogene . Dupliconii găsiți în punctele de ruptură BP1, BP2 și BP3 au fost caracterizați prin prezența genei HERC2 (la BP3) și a pseudogenelor HERC2 (la BP1 și BP2) .
Sindromul Prader-Willi (PWS) și sindromul Angelman sunt cauzate de obicei de o deleție de origine parentală diferită care implică punctul de ruptură distal BP3 și punctele de ruptură BP1 sau BP2 plasate proximal. Aceste deleții citogenetice ale regiunii cromozomului 15q11-q13 sunt clasificate ca fiind tipice de tip I (care implică BP1 și BP3) sau tipice de tip II (care implică BP2 și BP3) (a se vedea figura 1). Delețiile de tip I au o lungime genomică medie de 6,58 Mb, în timp ce delețiile de tip II au o lungime medie de 5,33 Mb . Mai multe studii au arătat că indivizii cu deleția tipică 15q11-q13 de tip I mai mare, care se găsește atât în sindroamele Prader-Willi, cât și în sindromul Angelman, prezintă simptome de neurodezvoltare mai severe în comparație cu indivizii cu deleția tipică de tip II mai mică . Inițial, Butler et al. au constatat că mai multe măsuri comportamentale și de inteligență erau diferite din punct de vedere statistic între cele două tipuri de deleție PWS (tip I și tip II). Indivizii cu PWS cu deleții de tip I au prezentat mai multe comportamente compulsive și auto-vătămătoare și tulburări de percepție vizuală, împreună cu scoruri mai mici la inteligență, citire și matematică decât la cei cu deleții de tip II. Mai mult, Bittel et al. au raportat că cantitatea de ARNm izolat din liniile celulare limfoblastoide stabilite de la indivizi cu PWS pentru cele patru gene (adică NIPA1, NIPA2, CYFIP1, TUBGCP5) găsite în zona genomică dintre BP1 și BP2 în banda cromozomială 15q11.2 a explicat între 24% și 99% din variabilitatea fenotipică în ceea ce privește măsurile comportamentale și academice. Gena NIPA2 a reprezentat cel mai mare număr de corelații semnificative între nivelurile de ARNm și caracteristicile fenotipice.
Ideogramă de înaltă rezoluție reprezentând cromozomul 15 care arată localizarea punctelor de ruptură BP1 și BP2 (în banda 15q11.2) și BP3 (în banda 15q13.1) care implică HERC2 și poziția genelor neimprimate între BP1 și BP2. Sunt reprezentate cele trei tipuri de deleție care implică regiunea 15q11-q13 (adică BP1-BP2, tip tipic de tip I, tip tipic de tip II).
În alte studii, Varela et al. au constatat că persoanele cu SPW care au deleții 15q11-q13 de tip I au dobândit vorbirea mai târziu decât cele cu deleții de tip II. Hartley et al. au constatat, de asemenea, că indivizii cu SPW care au deleții de tip I aveau scoruri de comportament dezadaptativ Reiss semnificativ mai mari pentru depresie (semne fizice) decât indivizii cu deleții de tip II. În mod similar, Sahoo et al. au raportat că la indivizii cu sindromul Angelman și deleția 15q11-q13 de tip I au avut semnificativ mai multe deficiențe comportamentale și cognitive, cu abilități de limbaj expresiv și total mai scăzute și o probabilitate mai mare de caracteristici pentru tulburarea de spectru autist.
Valente et al. au raportat, de asemenea, în cazul sindromului Angelman că cei cu deleția 15q11-q13 de tip I au avut convulsii mai severe și au fost refractari la tratament în comparație cu cei care au deleția de tip II. Într-un studiu separat, Milner et al. au constatat scoruri IQ verbale semnificativ mai mari la persoanele cu SPW și deleții de tip II față de cele cu deleții de tip I. Aceștia au raportat, de asemenea, că cei cu deleții de tip I au avut performanțe mai slabe la toate măsurile de abilitate, chiar dacă nu au fost semnificativ diferiți de pacienții cu deleții de tip II.
Un raport al lui Dykens și Roof a examinat comportamentele în PWS folosind o cohortă mixtă de subiecți tineri și bătrâni (n = 88) și a arătat o relație între subtipurile genetice și vârste. Ei au găsit asocieri negative între vârstă și comportament doar în subtipul de deleție 15q11-q13 de tip I, care a implicat gene neimprimate între punctele de ruptură BP1 și BP2, în special gena CYFIP1. Expresia perturbată a CYFIP1 este observată în alte dizabilități de dezvoltare, inclusiv la cei cu tulburări 15q fără SPW. Deși nu au raportat constatări comportamentale semnificative atunci când au combinat datele de la subiecți de toate vârstele, au fost găsite diferențe semnificative la cei cu deleții de tip I față de tip II în funcție de vârstă. Indivizii cu deleția 15q11-q13 de tip I au avut în mod constant comportamente problematice țintite mai scăzute și abilități de adaptare și simptome de externalizare odată cu înaintarea în vârstă.
Deoarece mai multe studii au arătat dovezi ale unor modele de expresie genetică perturbate și constatări comportamentale la subiecții cu SPW sau sindrom Angelman cu diferite subtipuri de deleție genetică implicând genele din regiunea genomică BP1 și BP2, Burnside et al. au rezumat literatura de specialitate și au analizat prima cohortă mare de pacienți care s-au prezentat pentru testare genetică folosind microarrays de înaltă rezoluție. Aceștia au constatat că 0,86% din cei aproximativ 17.000 de indivizi prezentau o anomalie (deleție sau duplicare) a regiunii 15q11.2 BP1-BP2. Mai exact, 69 de subiecți au fost găsiți cu microdeleția 15q11.2 și 77 de subiecți au fost găsiți cu o microduplicare a aceleiași regiuni. Ei au propus ca această zonă genomică să fie o regiune de susceptibilitate pentru disfuncție neurologică, dezvoltare afectată și trăsături fenotipice caracteristice, care a fost inițial ridicată de Butler et al. într-un studiu al indivizilor cu PWS cu deleția mai mare 15q11-q13 de tip I care include cele patru gene din zona BP1 și BP2 și care au un fenotip comportamental mai sever în comparație cu cei cu deleția mai mică de tip II. În mod colectiv, ei au rezumat că o deleție care implică această regiune genomică s-a corelat cu întârzieri de limbaj sau motorii, probleme de comportament, autism, convulsii și, ocazional, caracteristici dismorfice ușoare. Colecția de constatări clinice în microdeleția dintr-o cohortă mare de pacienți cu 15q11.2 BP1-BP2 care se prezintă pentru servicii genetice a susținut observațiile inițiale ale lui Butler et al. privind tulburările de comportament observate la pacienții cu SPW cu deleția mai mare 15q11-q13 de tip I în comparație cu deleția mai mică de tip II, ceea ce a stimulat interesul pentru studii suplimentare ale acestei regiuni cromozomiale și, prin urmare, a dat naștere la sindromul Burnside-Butler.
Informațiile clinice preliminare despre microdeleția 15q11.2 singură fără SPW au fost raportate pentru prima dată de Murthy et al. în 2007 la doi indivizi dintr-o familie consangvină și mai târziu de Doornbos et al. în 2009 la nouă indivizi. Marea majoritate a subiecților lor combinați au prezentat probleme comportamentale sau neurologice. Ulterior, Abdelmoity et al. au raportat o cohortă de 1654 de pacienți pediatrici consecutivi care prezentau o serie de tulburări neurologice și au constatat că 21% sau 1,27% dintre pacienți erau purtători ai unei deleții 15q11.2 BP1-BP2. Aceștia au constatat că 87,5% dintre pacienții cu deleție prezentau întârzieri în dezvoltare sau dizabilități intelectuale. Mai recent, Cafferkey et al. au prezentat date de la 14.605 pacienți (în principal pediatrici) trimiși pentru teste genetice cu ajutorul analizei microarray și au găsit 83 (0,57%) cu microdeleția 15q11.2 BP1-BP2. Majoritatea pacienților lor prezentau o anumită formă de tulburări de comportament sau întârzieri de dezvoltare/motorie, așa cum au fost rezumate de Burnside et al. . Zona dintre BP1 și BP2 are o dimensiune de aproximativ 500 kb și include genele NIPA1, NIPA2, TUBGCP5 și CYFIP1 și este predispusă atât la microdeleții, cât și la microduplicații. În această recenzie, rezumăm informațiile referitoare la microdeleția 15q11.2 BP1-BP2. O trecere în revistă a informațiilor referitoare la microduplicație depășește scopul acestui raport.
Chai et al. au arătat că aceste patru gene sunt foarte conservate și exprimate bialelic. NIPA1 sau gena NIPA1 sau non-imprimată în sindromul Prader-Willi/Angelman 1 este cea mai bine studiată genă din această regiune și este asociată cu paraplegia spastică ereditară ereditară autosomal dominantă . Până în prezent, nu a existat niciun caz în care haploinsuficiența NIPA1 din cauza unei deleții să fi dus la paraplegie spastică ereditară. NIPA1 mediază, de asemenea, transportul Mg2+ și este foarte bine exprimat în țesutul neuronal . Gena NIPA2 sau gena neimprimată în sindromul Prader-Willi/Angelman 2 este utilizată în transportul renal de Mg2+ . Jiang et al. au examinat pacienți cu epilepsie de absență în copilărie și au găsit mutații în NIPA2 cu efecte funcționale necunoscute. Gena TUBGCP5 sau gena TUBGCP5 sau gena tubulin gamma complex associated protein 5 este implicată în tulburările neurocomportamentale, inclusiv ADHD și OCD . Ultima genă din această regiune este CYFIP1 sau gena CYFIP1 sau gena CYFIP1 (Cytoplasmic Fragile X Mental Retardation 1 (FMR1) Mental Retardation interacting protein 1). Produsul acestei gene interacționează cu FMRP într-un complex ribonucleoproteic. FMRP este produsul genei FMR1 care este asociată cu sindromul X fragil, cea mai frecventă cauză a dizabilității intelectuale familiale care afectează în principal bărbații . Ambii produși ai acestor gene joacă un rol important în reglarea ARNm din creier . Bozdagi et al. au arătat că haploinsuficiența CYFIP1 se aseamănă cu aspecte importante constatate la șoarecii FMR1 knock-out.
Nu toți indivizii cu defecte în banda 15q11.2 (adică microdeleții sau microduplicații) împărtășesc un fenotip clinic sau sunt afectați clinic. Prin urmare, această regiune conține material genetic care prezintă o penetranță incompletă sau o penetranță scăzută a patogenității, împreună cu o expresivitate variabilă. De exemplu, o trecere în revistă a datelor raportate din cohortele de control (n = 66.462 de subiecți) rezumate până în prezent arată că aproximativ 0,25% dintre controale se regăsesc cu microdeleția 15q11.2 BP1-BP2 . Penetranța microdelecției 15q11.2 BP1-BP2 a fost, de asemenea, estimată la 10,4% sau o creștere de aproximativ două ori mai mare decât riscul populației generale, dar se poate datora lipsei de date privind moștenirea. Alte estimări au fost mai mici, dar rezultatele arată în mod constant că această regiune joacă un rol în autism . Penetranța pentru microdeleția 15q11.2 este scăzută în comparație cu alte sindroame de microdeleție, cum ar fi deleția 16p11.2, cu o penetranță estimată la 62,4% . O penetranță mai mare este adesea observată în cazul variantelor de număr de copii (CNV) care au frecvențe de novo mai mari, în timp ce estimările de penetranță scăzută pot reflecta o prezentare subclinică sau manifestarea unor trăsături care sunt recunoscute ca fiind componente ale unor tulburări, cum ar fi tulburările neuropsihice la părinții persoanelor afectate (de exemplu, autismul în cazul deleției 15q11.2 BP1-BP2) sau în cohortele de control. Sunt necesare nu numai studii de microarray pe alți membri ai familiei (și pe părinții) celor cu deleția 15q11.2 BP1-BP2, ci și teste neuropsihiatrice și comportamentale pentru a aprecia variabilitatea expresiei și nivelul de penetranță. Revizuirea literaturii din șase rapoarte publicate, rezumată de Cafferkey et al. în ceea ce privește informațiile referitoare la moștenirea microdeleției 15q11.2 BP1-BP2 indică faptul că 22/43 (51%) dintre persoanele cu microdeleție, în cazul în care au fost disponibile date despre părinți, au moștenit deleția de la un părinte aparent sănătos, în timp ce 10/29 (35%) dintre persoane au moștenit deleția de la un părinte anormal . Informațiile fenotipice nu au fost disponibile sau au fost incomplete pentru toți părinții care s-au dovedit a fi purtători ai deleției. Frecvența raportată a deleției de novo a variat de la 1/21 (5%) la 2/9 (22%) la subiecții analizați de Cafferkey și colab. . Ar fi important să se efectueze analize de secvențiere a ADN-ului din regiunea genomică 15q11.2 BP1-BP2 pentru a identifica deleții sau mutații subtile ale alelei nedeletate și pentru a determina statutul genetic al acestei „alele normale”. Alte gene modificatoare din afara regiunii cromozomiale pot juca, de asemenea, un rol și vor necesita investigații suplimentare.
Recent, au fost raportate persoane cu microdeleția 15q11.2 BP1-BP2 și constatări clinice non-neurologice suplimentare. Aceste constatări au inclus cataractă congenitală , atrezie esofagiană proximală și fistulă traheoesofagiană distală (tip C) și artrogripoză congenitală . Aceste rapoarte clinice oferă sprijin pentru extinderea fenotipică ulterioară a acestei regiuni de susceptibilitate afectate de microdeleția 15q11.2 BP1-BP2. Raportul nostru se va concentra pe revizuirea caracteristicilor clinice recunoscute acum în acest sindrom de microdeleție.