Mecanismele fiziologice ale răspunsului la stres odată cu îmbătrânirea
Îmbătrânirea fiziologică poate modifica răspunsul la stres din cauza rezilienței reduse.4 Diferențele individuale în procesul de îmbătrânire pot fi conceptualizate ca o acumulare de uzură cauzată de experiențele zilnice și de factorii majori de stres din timpul vieții, care interacționează cu constituția genetică și cu experiențele timpurii predispozante. Răspunsul fiziologic adaptativ la stresul acut implică un proces, denumit inițial alostazie de Sterling și Eyer5, în care mediul intern variază pentru a satisface cererea percepută și anticipată. McEwen a extins această definiție pentru a include conceptul de punct de referință care se modifică din cauza procesului de menținere a homeostaziei. Sistemul neuroendocrin, sistemul nervos autonom și sistemul imunitar sunt mediatori ai adaptării la provocările vieții de zi cu zi, denumite alostazie, ceea ce înseamnă „menținerea stabilității prin schimbare”. Procesul de îmbătrânire poate submina procesul de menținere a homeostaziei prin invocarea unor modificări în sistemele endocrin, autonom și imunitar.
Se știe că stresul acut afectează negativ funcția neuroendocrină prin intermediul axei hipotalamo-hipofizo-suprarenale. Atunci când este stimulată, această buclă de feedback are ca rezultat secreția susținută în timpul stresului cronic de glucocorticoizi, cum ar fi cortizolul, permițând, organismului să performeze cu un sentiment sporit de vigilență. Răspunsul HPA la stres este un mecanism adaptiv de bază la mamifere, deși un răspuns adaptiv la stres este esențial pentru supraviețuire, nivelurile ridicate susținute de glucocorticoizi pot prezenta un risc grav pentru sănătate, inclusiv hipertensiune arterială și suprimarea proceselor anabolice sau atrofia hipocampului. Pierderea volumului hipocampal este bine documentată în îmbătrânirea normală și patologică. Dereglarea HPA a fost implicată în mai multe tulburări la sfârșitul vieții, inclusiv în anxietate, depresie majoră și deteriorare și declin cognitiv.6 Funcția afectată a hipocampului și a lobului temporal medial este implicată în tulburările legate de stres, cum ar fi depresia și anxietatea la sfârșitul vieții6. McEwen7 a sugerat că catecolaminele circulante constituie o altă componentă cheie a alostaziei și pot avea efecte sinergice și de opoziție asupra acțiunilor glucocorticoizilor și a stării de excitație.
Inflamația legată de stres a fost implicată în insomnie, depresie la sfârșitul vieții, anxietate, declin cognitiv și boala Alzheimer. Îmbătrânirea este însoțită de o creștere de 2 până la 4 ori a nivelurilor plasmatice/serice ale mediatorilor inflamatori, cum ar fi citokinele și proteinele de fază acută. În plus, procesele inflamatorii cronice sunt implicate în diverse rezultate de sănătate asociate cu îmbătrânirea, cum ar fi ateroscleroza, rezistența la insulină, diabetul și sindromul metabolic. În plus, există unele dovezi că îmbătrânirea este asociată cu un răspuns dereglementat al citokinelor în urma stimulării. În concordanță cu aceste cercetări, mediatorii inflamatori sunt predictori puternici ai mortalității, independent de alți factori de risc cunoscuți și de comorbiditate în cohortele de vârstnici. De exemplu, IL-6, un factor proinflamator a cărui concentrație crește, în general, în sânge odată cu înaintarea în vârstă, a fost asociat cu boala Alzheimer, osteoporoza, artrita reumatoidă, bolile cardiovasculare și unele forme de cancer și este asociat în mod prospectiv cu dizabilitatea generală și mortalitatea în cadrul unor studii de amploare bazate pe populație8 , 9 Citokinele antiinflamatorii interleukina-4 (IL-4) și interleukina-10 (IL-10) pot conferi, de fapt, un rol protector pentru sistemul imunitar, implicând fagocitoza neuronilor muribunzi, procesarea beta-amiloidului și a microgliilor care au fost implicate în tulburările neuropsihiatrice de la sfârșitul vieții. Aceste citokine pot fi deosebit de importante în conferirea unei reziliențe sporite la răspunsul inflamator la stres. Cu toate acestea, prevalența depresiei geriatrice este mai mare în rândul celor care suferă de insomnie, al pacienților bolnavi din punct de vedere medical în mediile medicale și în îngrijirea pe termen lung. Circumstanțele suplimentare care induc stresul de boală medicală acută, insomnie, doliu sau stresul îngrijitorului pot fi, de asemenea, asociate cu depresia. Înțelegerea biomarkerilor de stres și inflamație în procesul de îmbătrânire poate conduce la dezvoltarea de intervenții preventive și de tratament pentru tulburările cognitive și de dispoziție la vârste mai înaintate.
Diferențele de sex pot fi importante în ceea ce privește efectele stresului. Există o incidență mai mare a tulburărilor afective la femei, cu rate peste pubertate și sub menopauză de aproximativ două ori mai mari decât la bărbați.8 Această diferență pare să se egalizeze sau să se inverseze după vârsta de 55 de ani.9 Printre cei mai puternici candidați pentru un rol important în această diferență de gen se numără steroizii gonadali, în principal estradiolul. Modificările nivelurilor de estrogen par a fi în mod clar legate de tulburările de dispoziție din perioada perimenopauzală10-12 care apar la aproximativ 10% dintre femeile care nu au avut anterior nicio tulburare afectivă. Studiile privind contraceptivele orale timpurii în doze mari au arătat rate mai mari de depresie la femeile tinere13, iar tentativele de sinucidere la femei au fost asociate cu fazele cu estrogeni mai mari ale ciclului menstrual.14
O posibilă ipoteză pentru rata mai mare de tulburări precum depresia observată la femeile post-puberale, aflate în premenopauză, este aceea că un eveniment de viață stresant negativ sau o traumă poate avea un impact mai mare sau o mai mare relevanță dacă are loc în timpul unui punct ridicat de estradiol din ciclul menstrual. În cazul în care estrogenul sensibilizează anumite femei vulnerabile la impactul evenimentelor de viață stresante, acest lucru poate plasa acele femei la un risc mai mare pentru dezvoltarea acestor tulburări, mai ales având în vedere vulnerabilitatea genetică. Cu toate acestea, ar putea fi de așteptat ca acest lucru să se schimbe după menopauză, din cauza nivelurilor scăzute de estrogeni circulanți. Deși au existat studii anterioare care au examinat reactivitatea la stres între sexe sau la femei în urma expunerii hormonale după menopauză, 15-17 puțini cercetători s-au concentrat asupra efectelor psihologice și cognitive, deoarece rezultatele studiilor s-au axat, în general, fie pe reactivitatea fiziologică, fie pe cea endocrină.
Rezultatele studiilor privind steroizii gonadici asupra măsurilor legate de stres la animale sugerează că estradiolul poate spori reactivitatea la stres, măsurată prin activitatea HPA, 18, 19 secreția de prolactină20 și expresia genei CRH.21 Estradiolul pare să moduleze, de asemenea, o diferență semnificativă între sexe în ceea ce privește diferențele legate de stres în ceea ce privește condiționarea clasică, stresul îmbunătățind condiționarea clasică la masculi, dar afectând-o la femele.22
Este interesant faptul că efectele estrogenului asupra cogniției pot interacționa cu hormonii de stres, cum ar fi cortizolul. Cortizolul este hormonul clasic al stresului și este ridicat în mod fiabil ca răspuns la stresul psihologic și psihosocial. Nivelurile cresc odată cu îmbătrânirea și sunt mai ridicate la femeile în vârstă decât la bărbați.23 Nivelurile ridicate de cortizol la îmbătrânire sunt asociate cu niveluri mai ridicate de stres psihosocial, performanțe cognitive mai slabe și atrofierea structurilor legate de memorie din creier, cum ar fi hipocampul.24 Elevațiile hormonilor de stres pot anula efectele benefice ale estradiolului asupra performanțelor cognitive în cazul îmbătrânirii normale și pot afecta în mod negativ nivelurile și raporturile peptidelor cunoscute ca fiind importante în menținerea integrității neuronale și a sănătății creierului, și anume IGF-1 și raportul Aβ40/42. Nu este clar dacă stresul psihologic normal sau în exces la îmbătrânire interacționează cu statusul de estradiol pentru a produce efecte negative asupra funcției cognitive, deși studii experimentale recente sugerează o interacțiune directă între hormonii de stres și efectele steroizilor sexuali.25 În fața stresului psihosocial acut, efectele estradiolului exogen la femeile aflate la postmenopauză pot fi negative atât asupra dispoziției, cât și asupra cogniției26, 27; cu toate acestea, interacțiunea cu stresul cronic sau cu tulburările de dispoziție este mai puțin bine definită.28 Efectele stresului psihosocial și/sau ale cortizolului ridicat asupra circuitelor cerebrale necesare pentru performanța cognitivă și reglarea dispoziției rămân să fie definite mai clar. Înțelegerea modului în care nivelurile diferite de corticosteroizi endogeni modifică efectele estradiolului asupra activității cerebrale și a performanței cognitive în îmbătrânirea normală și patologică va necesita cercetări suplimentare, precum și înțelegerea interacțiunii dintre stresul de viață, comorbiditatea medicală și efectele estradiolului asupra funcției cerebrale.
.