Propionil-CoA

Oxidarea acizilor grași cu lanț impar pentru a produce propionil-CoA și metabolizarea ulterioară de către propionil-CoA carboxilaza

Starea metabolică (catabolică) a propionil-CoA depinde de mediul în care este sintetizată. Prin urmare, propionil-CoA într-un mediu anaerob ar putea avea o soartă diferită față de cea dintr-un organism aerob. Căile multiple, fie că este vorba de catabolismul prin propionil-CoA carboxilaza sau metilcitrat-sintaza, depind, de asemenea, de prezența diferitelor gene.

Reacția cu propionil-CoA carboxilazaEdit

În cadrul ciclului acidului citric la om, propionil-CoA, care interacționează cu oxaloacetatul pentru a forma metilcitrat, poate fi, de asemenea, catalizată în metilmalonil-CoA prin carboxilarea de către propionil-CoA carboxilaza (PCC). Metilmalonil-CoA este ulterior transformată în succinil-CoA pentru a fi utilizată în continuare în ciclul acidului tricarboxilic. PCC nu numai că catalizează carboxilarea propionil-CoA în metilmalonil-CoA, dar acționează, de asemenea, asupra mai multor acil-CoA diferiți. Cu toate acestea, cea mai mare afinitate de legare a sa este pentru propionil-CoA. S-a demonstrat, de asemenea, că transformarea propionil-CoA este inhibată de absența mai multor markeri TCA, cum ar fi glutamatul. Mecanismul este prezentat de figura din stânga.

MecanismEdit

La mamifere, propionil-CoA este transformată în (S)-metilmalonil-CoA de către propionil-CoA carboxilaza, o enzimă dependentă de biotină care necesită, de asemenea, bicarbonat și ATP.

Acest produs este transformat în (R)-metilmalonil-CoA de către metilmalonil-CoA racemază.

(R)-Metilmalonil-CoA este transformat în succinil-CoA, un intermediar în ciclul acidului tricarboxilic, de către metilmalonil-CoA mutază, o enzimă care necesită

Structura chimerică a propionil-CoA carboxilazei

cobalamina pentru a cataliza migrarea legăturii carbon-carbon.

Mecanismul metilmalonil-CoA-mutazei începe cu scindarea legăturii dintre 5′ CH
2- al 5′-deoxiadenozilului și cobalt, care se află în starea de oxidare 3+ (III), ceea ce produce un radical 5′-deoxiadenozil și cobalamina în starea de oxidare redusă Co(II).

În continuare, acest radical extrage un atom de hidrogen din gruparea metil a metilmalonil-CoA, ceea ce generează un radical metilmalonil-CoA. Se crede că acest radical formează o legătură carbon-cobalt cu coenzima, care este urmată apoi de rearanjarea scheletului de carbon al substratului, producând astfel un radical succinil-CoA. Acest radical continuă apoi să absoarbă un hidrogen din 5′-deoxiadenozina produsă anterior, creând din nou un radical deoxiadenozil, care atacă coenzima pentru a reforma complexul inițial.

Un defect al enzimei metilmalonil-CoA-mutază are ca rezultat aciduria metilmalonică, o tulburare periculoasă care determină o scădere a pH-ului din sânge.

Calea ciclului metilcitratului, care arată transformarea propionatului în propionil-CoA în diferiți intermediari din ciclul metilcitratului, eliberând 4 hidrogeni net. (Enzimele în cercuri, intermediarii în pătrate)

Ciclul metilcitratuluiEdit

Acumularea de propionil-CoA se poate dovedi toxică pentru diferite organisme. Deoarece au fost propuse diferite cicluri cu privire la modul în care propionil-CoA este transformată în piruvat, un mecanism studiat este ciclul metilcitratului. reacția inițială este beta-oxidarea pentru a forma propionil-CoA, care este ulterior descompusă de ciclu. Această cale implică enzimele legate atât de ciclul metilcitratului, cât și de ciclul acidului citric. Toate acestea contribuie la reacția generală de detoxifiere a bacteriilor de propionil-CoA dăunătoare. De asemenea, este atribuită ca fiind o cale rezultată datorită catabolismului acizilor grași în micobacterii. Pentru a continua, gena prpC codifică pentru metilcitrat sintetaza, iar dacă nu este prezentă, ciclul metilcitratului nu va avea loc. În schimb, catabolismul are loc prin intermediul propionil-CoA carboxilazei. Acest mecanism este prezentat mai jos, în stânga, împreună cu reactanții, produșii, intermediarii și enzimele participante.

Metabolism bacterianEdit

Metabolism Mycobacterium tuberculosisEdit

Oxidarea propionil-CoA pentru a forma piruvat este influențată de necesitatea sa în Mycobacterium tuberculosis. Acumularea de propionil-CoA poate duce la efecte toxice. La Mycobacterium tuberculosis, s-a sugerat că metabolismul propionil-CoA este implicat în biogeneza peretelui celular. Prin urmare, lipsa unui astfel de catabolism ar crește sensibilitatea celulei la diverse toxine, în special la mecanismele antimicrobiene ale macrofagelor. O altă ipoteză cu privire la soarta propionil-CoA, în M. tuberculosisis, este că, deoarece propionil-CoA este produsă prin catabolismul acizilor grași cu lanț beta-impar, ciclul metilcitratului este activat ulterior pentru a anula orice potențială toxicitate, acționând ca un mecanism tampon.

Posibilă sechestrare în R. sphaeroidesEdit

Propionil-CoA poate avea multe efecte adverse și toxice asupra diferitelor specii, inclusiv asupra bacteriilor. De exemplu, inhibarea piruvatului dehidrogenazei de către o acumulare de propionil-CoA în Rhodobacter sphaeroides se poate dovedi mortală. Mai mult, la fel ca în cazul E. coli, un aflux de propionil-CoA în speciile de miobacterii poate duce la toxicitate dacă nu se intervine imediat. Această toxicitate este cauzată de o cale care implică lipidele care formează peretele celular bacterian. Prin esterificarea acizilor grași cu lanț lung, excesul de propionil-CoA poate fi sechestrat și depozitat în lipidele triacilglicerol (TAG), ceea ce duce la reglarea nivelurilor ridicate de propionil-CoA. Un astfel de proces de ramificare metilică a acizilor grași face ca aceștia să acționeze ca rezervoare pentru acumularea de propion

Metabolismul Escherichia coliEdit

Într-o investigație realizată de Luo et al. au fost utilizate tulpini de Escherichia coli pentru a examina modul în care metabolismul propionil-CoA ar putea conduce potențial la producerea de acid 3-hidroxipropionic (3-HP). S-a demonstrat că o mutație într-o genă cheie implicată în această cale, succinat CoA-transferaza, a dus la o creștere semnificativă a 3-HP. Cu toate acestea, acesta este încă un domeniu în curs de dezvoltare, iar informațiile pe această temă sunt limitate.

Structura acidului 3-hidroxipropionic, produs al metabolismului bacterian în E. coli.

Metabolismul plantelorEdit

Metabolismul aminoacizilor în plante a fost considerat un subiect controversat, din cauza lipsei de dovezi concrete pentru o anumită cale. Cu toate acestea, s-a sugerat că sunt implicate enzime legate de producerea și utilizarea propionil-CoA. Asociat cu aceasta este metabolismul izobutiriil-CoA. Aceste două molecule sunt considerate a fi intermediari în metabolismul valinei. Deoarece propionatul constă sub formă de propionil-CoA, s-a descoperit că propionil-CoA este transformat în β-hidroxipropionat printr-o cale enzimatică peroxisomală de β-oxidare. Cu toate acestea, la planta Arabidopsis, nu au fost observate enzime-cheie în conversia valinei în propionil-CoA. Prin diferite experimente efectuate de Lucas et al. s-a sugerat că, la plante, prin intermediul enzimelor peroxisomale, propionil-CoA (și izobutiril-CoA) sunt implicate în metabolismul mai multor substraturi diferite (a căror identitate este în curs de evaluare), și nu doar al valinei.

Aspergillus nidulans în mediu fungic. Această ciupercă a fost folosită pentru a analiza metabolismul propionil-CoA și sinteza de poliketide.

Metabolismul ciupercilorEdit

Producția de propionil-CoA prin catabolismul acizilor grași este, de asemenea, asociată cu tioesterifcarea. Într-un studiu referitor la Aspergillus nidulans, s-a constatat că, odată cu inhibarea unei gene de metilcitrat-sintetază, mcsA, din calea descrisă mai sus, a fost inhibată și producția de poliketide distincte. Prin urmare, utilizarea propionil-CoA prin intermediul ciclului metilcitratului scade concentrația acestuia, în timp ce, ulterior, crește concentrația de poliketide. O poliketidă este o structură întâlnită în mod obișnuit la ciuperci care este formată din acetil-CoA și malonil-CoA, oferind un produs cu grupe carbonil și grupe metilen alternante. Poliketidele și derivații de poliketide sunt adesea foarte complexe din punct de vedere structural, iar unele dintre ele sunt foarte toxice. Acest lucru a condus la cercetări privind limitarea toxicității polichetidelor pentru culturile din agricultură prin intermediul ciupercilor fitopatogene.

Propionilarea proteinelorEdit

Propionil-CoA este, de asemenea, un substrat pentru modificarea post-translațională a proteinelor prin reacția cu reziduurile de lizină de pe proteine, reacție numită propionilare a proteinelor. Datorită asemănărilor structurale ale acetil-CoA și propionil-CoA, se crede că reacția de propionilare utilizează multe dintre aceleași enzime folosite pentru acetilarea proteinelor. Deși consecințele funcționale ale propionilării proteinelor și în prezent nu sunt complet înțelese, propionilarea in vitro a enzimei Propionil-CoA Sintetazei controlează activitatea acesteia.

.