34.2.1.1 DDT
O potencial estrogênico de alguns análogos DDT, em particular 2,2′-bis-(p-hidroxifenil)-1,1,1-tricloroetano), foi descrito no rato ovariectomizado há quase 50 anos por Fisher et al. (1952) e confirmado mais tarde por Bitman et al. (1968) para o isômero o, p′-DDT. Numerosas publicações bem sucedidas mostraram que o o, p′ isômero do DDT, que compreende aproximadamente 20% do produto de grau técnico, é o ativo estrogênico (como será observado na seção 34.2.2.3, entretanto, o persistente p, p′-DDE (1,1-dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etileno) metabólito também é hormonalmente ativo, mas neste caso a atividade é a de um antiandrogênio). As afinidades de ligação de vários isómeros de DDT (o, p′-DDT, p, o′-DDT, p, p′-DDE, p, o′-DDE, p, p′-TDE (1,1-dicloro-2,2-bis(4-clorofenil)etano), e p, p′-TDE) relativamente ao 17β-estradiol para o ERα (ER = receptor de estrogénio) e os receptores ERβ são semelhantes (geralmente < 0.01 em relação ao estradiol; Kuiper et al, 1998). A susceptibilidade particular do organismo em desenvolvimento a compostos hormonalmente ativos foi claramente evidente pelo trabalho de Heinrichs et al. (1971) e Clement e Okey (1974). Nestes estudos, as injeções diretas de o, p′-DDT a ratos neonatais ou a administração via dieta a pares de ratos reprodutores resultaram em condições de cio persistente, ovários policísticos e infertilidade à medida que a descendência atingiu a maturidade. Injeções de filhotes neonatais de ratos com doses de o, p′-DDT tão baixas quanto 0,1 mg por filhote nos dias pós-natais 2-4 foram eficazes na indução de cio vaginal persistente e anovulação na idade adulta. O epitélio uterino de fêmeas adultas que receberam maiores injeções (0,5 ou 1 mg) como recém-nascidos consistiu de epitélio escamoso estratificado. Após a ovariectomia, as fêmeas que receberam 0,1 mg ou mais não apresentaram aumentos compensatórios no hormônio luteinizante (LH) e no hormônio folicular estimulante (FSH). Combinados, estes efeitos sugerem que o eixo hipotalâmico-hipófise foi androgenizado. Ratos machos neonatais tratados de forma semelhante tinham peso normal dos órgãos reprodutores e esperma motil (Gellert et al., 1974). Com exceção dos estudos in vitro que analisam a interação liga-receptor e estudos de monitoramento de contaminantes ambientais, houve relativamente pouca pesquisa nos últimos 10-15 anos sobre os efeitos do próprio DDT na saúde. Isto não é verdade, contudo, para estudos sobre o metabolito p, p′-DDT (ver Secção 34.2.2.3).
A exposição cumulativa ao estrogénio ao longo da vida é um factor de risco bem conhecido para o cancro da mama nas mulheres. O efeito estrogênico do o,p′-DDT, a longa persistência ambiental de alguns metabólitos do DDT (particularmente p, p′-DDT), e a associação entre exposição a alguns compostos organoclorados e a incidência de câncer de mama, levou à hipótese de uma relação de causa e efeito (Davis et al., 1993). Entretanto, um estudo subsequente, envolvendo uma coorte de estudo maior e a capacidade de medir bifenilos policlorados (PCBs) e DDE em amostras de sangue coletadas muitos anos antes do momento do diagnóstico de câncer de mama, não encontrou associação entre exposição e incidência (Krieger et al., 1994). Duas revisões exaustivas também concluíram que as evidências existentes não suportam uma relação de causa e efeito entre exposição a compostos organoclorados e câncer de mama, câncer de útero ou endometriose, embora também não forneçam fundamentos suficientes para rejeitar tal hipótese (Adami et al., 1995; Ahlborg et al., 1995). Um estudo prospectivo mais recente de 17 anos de câncer de mama não encontrou relação entre o DDT total e o câncer de mama, mas encontrou um risco duas vezes maior de câncer de mama para exposição à dieldrina (Hoyer et al, 1998).
Dada a identificação precoce do DDT como um composto estrogênico e o dramático exemplo de desbaste da casca do ovo por organoclorados, incluindo o, p-DDT e seu metabolito estável, p, p-DDE, detectado pela primeira vez nos anos 60, é interessante notar que o desbaste da casca do ovo permanece um fenômeno pouco compreendido a nível bioquímico (Feyk e Giesy, 1998). Em parte isso ocorreu porque algumas das espécies de laboratório mais comumente usadas (a galinha doméstica e a codorniz branca) não exibem o desbaste da casca do ovo após a exposição. Além disso, o mecanismo de ação pode variar entre as espécies. Curiosamente, mecanismos potenciais, que incluem término prematuro da formação da casca, oviposição prematura, efeitos sobre a matriz proteica da casca, efeitos sobre os locais de início da formação da casca, e aumento dos inibidores de crescimento da casca estão relacionados de várias maneiras a alterações na homeostase Ca+2 e não à estrogenicidade. A este respeito, é importante lembrar que a proibição do DDT pela EPA em 1972 foi baseada em grande parte na persistência ambiental e preocupações com o estado das populações de animais selvagens (ver o capítulo sobre o DDT).
Os mecanismos bioquímicos para desbaste de casca de ovo que têm sido estudados com sucesso limitado incluem inibição da atividade da anidrase carbônica, inibição de uma ATPase dependente de cálcio, inibição de uma ATPase ativada por Ca+2-Mg+2, inibição da ligação da progesterona, e inibição da síntese da prostaglandina. A interpretação dos resultados tem sido limitada pela falta de confirmação in vivo dos resultados in vitro e pela incapacidade de reflectir com precisão as relações estrutura-actividade conhecidas na potência de causar o desbaste da casca do ovo. Assim, o(s) mecanismo(s) responsável(eis) pelo desbaste da casca do ovo permanece(m) obscuro(s) devido aos efeitos potencialmente múltiplos que podem ser, pelo menos em parte, específicos da espécie. Este exemplo precoce das dificuldades em determinar modos de acção para um efeito claramente demonstrável a nível populacional prenuncia grande parte do debate actual sobre o papel da desregulação endócrina noutros resultados adversos para a saúde.