1alfa-Hidroxilase e a acção da vitamina D

A forma activa da vitamina D, 1,25-dihidroxvitamina D(3) (1, 25(OH)(2)D(3)), é uma hormona pleiotrópica cujas acções incluem a regulação da homeostase do cálcio, controlo da diferenciação das células ósseas e modificação das respostas imunitárias. Síntese de 1, 25(OH)(2)D(3) do principal metabolito circulante, 25-hidroxivitamina D(3) (25(OH)D(3)), é catalisada por uma enzima mitocondrial citocromo P450, 25-hidroxivitamina D-1alfa-hidroxilase (1alfa-OHase). Embora a 1alfa-OHase seja expressa predominantemente no rim, a produção extra-renal de 1,25(OH)(2)D(3) também foi demonstrada em tecidos como gânglios linfáticos e pele. A regulação rigorosa da 1alfa OHase que ocorre tanto nos tecidos renais como periféricos tornou os estudos de expressão e regulação desta enzima notavelmente difíceis. Entretanto, a recente clonagem de cDNAs de camundongos, ratos e humanos para 1alfa-OHase (CYP1alfa/Cyp1alpha) possibilitou uma caracterização mais completa desta enzima. Em particular, a análise do gene CYP1alpha identificou mutações que causam o raquitismo dependente de vitamina D tipo 1, também conhecido como raquitismo pseudo-vitamina D deficiente. Estudos do nosso próprio grupo concentraram-se na distribuição de 1alfa OHase tanto em tecidos renais como extra-renais. Os dados indicam que a enzima é expressa em todo o nefrónio, sugerindo discretas funções endócrinas e parácrinas/autocrinas. Outras análises imunohistoquímicas mostraram que a enzima está amplamente distribuída nos tecidos extra-renais, e isto parece ser devido ao mesmo produto genético que o rim. Colectivamente, estas observações levantaram novas e importantes questões relativas ao papel da 1alfa-OHase na sinalização da vitamina D a nível local. A relação entre a expressão da proteína para 1alfa-OHase e a atividade enzimática ainda não foi totalmente caracterizada e pode ser dependente de proteínas da membrana, como a megalina. Da mesma forma, a elucidação dos mecanismos envolvidos na regulação diferencial da produção renal e extra-renal de 1,25(OH)(2)D(3) será essencial para a nossa compreensão das funções teciduais específicas da 1alfa OHase. Estas e outras questões são discutidas na presente revisão.