As deficiências acima referidas limitam a utilidade da reacção de ciclização da Nazarov na sua forma canónica. Contudo, as modificações à reação focalizadas em remediar seus problemas continuam a ser uma área ativa de pesquisa acadêmica. Em particular, a pesquisa concentrou-se em algumas áreas chave: tornar a reação catalítica no promotor, efetuar a reação com promotores mais leves para melhorar a tolerância funcional do grupo, direcionar a regioselectividade da etapa de eliminação, e melhorar a esterelectividade geral. Estas foram bem sucedidas em vários graus.
Adicionalmente, as modificações focaram-se em alterar o progresso da reacção, quer gerando o catião pentadienil de forma pouco ortodoxa, quer tendo o catião oxialmentel “interceptado” de várias formas. Além disso, foram desenvolvidas variantes enantioselectivas de vários tipos. O grande volume de literatura sobre o assunto impede um exame abrangente deste campo; exemplos chave são dados abaixo.
Ciclização dirigida ao silícioEditar
Os primeiros esforços para melhorar a seletividade da ciclização Nazarov aproveitaram o efeito do silício β para direcionar a regioselectividade da etapa de eliminação. Esta química foi desenvolvida mais extensivamente pelo Professor Scott Denmark da Universidade de Illinois, Urbana-Champaign em meados dos anos 80 e utiliza quantidades estequiométricas de tricloreto de ferro para promover a reação. Com produtos bicíclicos, o isômero cis foi selecionado em graus variados.
>
>
>
>
A reação de ciclização Nazarov dirigida ao silício foi subseqüentemente empregada na síntese do produto natural Silphinene, mostrado abaixo. A ciclização ocorre antes da eliminação da fracção de álcool benzílico, de modo que a estereoquímica resultante do anel recém-formado surge a partir da aproximação do silil alqueno antialqueno ao éter.
PolarizationEdit
Drawing sobre os efeitos substitutos compilados ao longo de vários ensaios da reacção, A Professora Alison Frontier da Universidade de Rochester desenvolveu um paradigma para as ciclizações “polarizadas” da Nazarov, nas quais grupos doadores e retirantes de elétrons são usados para melhorar a seletividade geral da reação. A criação de um nucleófilo vinil e eletrofilo vinil eficaz no substrato permite a ativação catalítica com triflo de cobre e a eliminação de regiolectividade. Além disso, o grupo de retirada de elétrons aumenta a acidez do próton α, permitindo a formação seletiva do trans-α-epimer via equilíbrio.
>
>
>
>
Muitas vezes é possível conseguir a ativação catalítica utilizando apenas um grupo doador ou retirante, embora a eficiência da reação (rendimento, tempo de reação, etc.)) é tipicamente menor.
Geração de cátions alternativosEditar
Por extensão, qualquer cátion pentadienil, independentemente da sua origem, é capaz de sofrer uma ciclização Nazarov. Tem havido um grande número de exemplos publicados onde o catião necessário é obtido por uma variedade de rearranjos. Um desses exemplos envolve a abertura do anel catiónico catalisado pela prata de dicloro cilopropanos alélicos. O sal de prata facilita a perda de cloreto através da precipitação de cloreto de prata insolúvel.
>
Na síntese total de rocaglamida, a epoxidação de um alquoxiallenyl stannane também gera um catião pentadienil através da abertura do anel da epóxida resultante.
Ciclização interrompidaEditar
Após a ciclização ter ocorrido, forma-se um cátion oxialil. Como discutido extensivamente acima, o curso típico para este intermediário é a eliminação seguida por uma tautomerização enolada. Entretanto, estes dois passos podem ser interrompidos por vários nucleófilos e eletrofilos, respectivamente. A armadilhagem de catiões oxitalianos foi desenvolvida extensivamente por Fredrick G. West da Universidade de Alberta e sua revisão cobre o campo. O cátion oxialil pode ser preso com heteroátomo e nucleófilos de carbono e também pode ser submetido a ciclos de cátions com vários parceiros amarrados. A seguir é apresentada uma reação em cascata na qual sucessivas armadilhas catiônicas geram um núcleo pentacíclico em uma etapa com diastereoselectividade completa.
>
>
>
>
>
A armadilha de enolamento com vários eletrofiltros é decididamente menos comum. Em um estudo, a ciclização Nazarov é pareada com uma reação Michael usando um catalisador iridium para iniciar a adição do conjugado nucleofílico do enolato a β-nitrostyrene. Nesta reação tandem o catalisador de irídio é necessário para ambas as conversões: ele age como o ácido Lewis na ciclização de Nazarov e no passo seguinte o grupo nitro de nitroestireno primeiro coordena o irídio em uma troca de ligante com o átomo de oxigênio éster carbonílico antes que a adição real de Michael ocorra na face oposta do grupo R.
>
Variantes enantioselectivasEditar
O desenvolvimento de uma ciclização enantioselectiva Nazarov é uma adição desejável ao repertório das reacções de ciclização Nazarov. Para tal, várias variações foram desenvolvidas utilizando auxiliares quirais e catalisadores quirais. Também são conhecidas as ciclizações Diastereoselectivas, nas quais os estereocentros existentes dirigem a ciclização. Quase todas as tentativas são baseadas na idéia de torquoselectividade; selecionando uma direção para que os grupos vinílicos “girem”, por sua vez, define a estereoquímica como mostrado abaixo.
>
>>
>
>
>
Ciclizações Nazarov dirigidas por silício podem exibir diasterelectividade induzida desta forma. No exemplo abaixo, o grupo silil atua para direcionar a ciclização, impedindo que o alqueno distante gire “em direção” a ele através de interação estéril desfavorável. Desta forma, o silício age como um auxiliar sem traços. (O material de partida não é enantiopuro mas a retenção do excesso enantiomérico sugere que o auxiliar dirige a ciclização.)
>
>
>
>
Os substratos alenílicos do Tius podem exibir transferência de quiralidade axial para tetraédrico se forem utilizados alenes enantiopuros. O exemplo abaixo gera um diosfenpol quiral em 64% de rendimento e 95% de excesso enantiomérico.
>
>>
>
>
>
Tius desenvolveu adicionalmente um auxiliar à base de cânfora para os alenos acíricos que foi empregado na primeira síntese assimétrica de roseofilina. A etapa chave emprega uma mistura incomum de hexafluoro-2-propanol e trifluoroetanol como solvente.
>
>>
>
A primeira ciclização assimétrica da Nazarov promovida pelo ácido quiral Lewis foi relatada por Varinder Aggarwal e utilizou complexos de cobre (II) ligando bisoxazolina com até 98% ee. O excesso enantiomérico não foi afetado pelo uso de 50 mol% do complexo de cobre, mas o rendimento foi significativamente reduzido.
>
>