DISCUSSÃO
A expressão fenotípica de DPOC está sob influência genética e ambiental. Sendo uma doença humana complexa, a DPOC é heterogênea na apresentação, com gravidade e distribuição anatômica variáveis. Até o momento, o único fator de risco genético conhecido para DPOC é a grave α1-antitripsina deficiente, e os esforços de pesquisa estão em curso, numa tentativa de localizar as outras influências genéticas sobre esta doença complexa. De uma perspectiva ambiental, a exposição à fumaça do cigarro é um fator de risco estabelecido. Probands com COPD grave de início precoce foram eliminados em um esforço para definir outros fatores genéticos relevantes para a hereditariedade e expressão da COPD. Esta coorte de indivíduos com DPOC grave de início precoce tem doença fora da proporção da idade e histórico de tabagismo, sugerindo a presença de uma suscetibilidade subjacente que está sob influência genética e sujeita à modificação da expressão fenotípica devido às interações gene × ambiente.
Agregação familiar foi previamente relatada para DPOC e para medidas espirométricas da função pulmonar. A maioria das investigações anteriores tem se concentrado no VEF1 e VEF1/CVF. A investigação atual de parentes de primeiro grau de probandos de DPOC de início precoce fornece mais informações sobre a agregação familiar dos fenótipos espirométricos. Uma análise prévia dos fenótipos espirométricos nos primeiros 44 pedigrees desta coorte de DPOC de início precoce mostrou que parentes atuais e ex-fumantes de primeiro grau tinham reduzido o VEF1 e VEF1/CVF em comparação com indivíduos controle de idade e histórico de tabagismo semelhantes.8 Não se observou risco aumentado para decretos em parentes não-fumantes de primeiro grau de VEF1 ou VEF1/CVF. A identificação das características fenotípicas que diferenciam os não-fumantes é importante, pois pode apontar para fenótipos intermediários de DPOC que estão sob forte controle genético, além de ser potencialmente indicativo de uma susceptibilidade de desenvolver doença clinicamente significativa no estabelecimento de uma exposição ambiental apropriada.
Esta análise atual no Boston Early-Onset COPD Study estende a análise anterior às medidas relacionadas ao fluxo FEF25-75 e FEF25-75/FVC, e identifica esses parâmetros de fluxo como potenciais indicadores de susceptibilidade genética para desenvolver DPOC. 17 sugeriram agregação familiar de fenótipos relacionados a anormalidades na expiração forçada, encontrando diferenças em Vmax para não-fumantes vitalícios, juntamente com decretos em Vmax, V50 e V25 medidas relacionadas ao fluxo entre parentes de primeiro grau que fumaram.17 Nossos achados são potencialmente sugestivos de uma anormalidade hereditária no desenvolvimento das vias aéreas que pode predispor à suscetibilidade à doença mais tarde na vida. Como esses decretos são manifestos em não fumantes e são de maior magnitude em parentes de primeiro grau que fumam, nossos resultados sugerem tanto uma predisposição genética de base para FEF25-75 e FEF25-75/FVC inferiores quanto uma potencial interação gene × tabagismo que acentua os decretos em FEF25-75 e FEF25-75/FVC. Estes achados permaneceram robustos após a exclusão de indivíduos com baixo VEF1, sugerindo que as observações em fumantes e não fumantes não estão sendo conduzidas por indivíduos que já têm baixa função pulmonar. Não houve alteração nos achados de medidas espirométricas mais baixas entre os familiares fumantes de primeiro grau em comparação com os controles, independentemente de como o fumo era considerado como covariável (tabagismo atual, sempre fumando, maços de anos fumados). Isso sugere que os efeitos inflamatórios diferenciais do tabagismo atual no momento da espirometria não são a explicação para os nossos resultados. Este estudo não quantificou a quantidade de exposição infantil ao fumo experimentada por parentes de primeiro grau; a avaliação da exposição infantil ao fumo está sujeita a um potencial viés de recall. Adicionar a exposição infantil ao fumo como variável de sim/não aos nossos modelos multivariados não alterou os resultados entre os fumantes ou não-fumantes.
Nossa análise tem várias limitações importantes. A coorte do Boston Early-Onset COPD Study é predominantemente branca, portanto a generalização desses resultados para indivíduos e famílias de outras raças pode ser limitada. A taxa de recrutamento entre os controles foi baixa; apenas 20 probandos de controle e 83 controles totais foram recrutados a partir de cartas enviadas a indivíduos que tinham sido participantes anteriores de estudos populacionais do nosso laboratório.8 O tamanho do grupo de controle é uma consideração importante à medida que interpretamos nossos achados, e um grupo de controle maior fortaleceria a interpretabilidade e generalidade dos nossos resultados. Apesar da variabilidade potencialmente aumentada da FEF25-75 e FEF25-75/FVC, o fato de haver qualquer diferença entre os não-fumantes sugere que esses fenótipos são importantes a serem considerados em estudos de epidemiologia genética, mesmo que a magnitude absoluta dos nossos achados possa ser influenciada pelo pequeno tamanho do nosso grupo controle. As análises de sensibilidade realizadas pela remoção dos indivíduos mais jovens sugerem que nossos resultados não estão sendo conduzidos por um pequeno número de indivíduos mais jovens nos pedigrees de COPD de início precoce. FEF25-75 é uma medida mais variável que o VEF1, mas a mesma técnica e equipamento espirométrico foram usados para medir este parâmetro em todos os indivíduos, o que pode contribuir para aumentar a precisão da medição destes fenótipos. Finalmente, não dispomos de dados de acompanhamento longitudinal para avaliar o desenvolvimento da DPOC nos parentes de primeiro grau, nem de correlatos radiográficos que avaliem a presença de enfisema nos parentes de primeiro grau ou nos controles. A investigação longitudinal e a confirmação desses achados em uma coorte independente é um objetivo de estudos futuros.
Normalidades em FEF25-75 têm sido consideradas como evidência de doença das pequenas vias aéreas,18 embora outros investigadores tenham sugerido que essa medida não fornece informações além do VEF1/CVF para caracterizar a doença das pequenas vias aéreas.19-21 Alternativamente, decretos na FEF25-75/FVC podem representar variações no recuo elástico pulmonar ou outras anormalidades adquiridas/inertidas na função das vias aéreas, variabilidade nas respostas geneticamente programadas ao estresse oxidativo e proteolítico nos pulmões, ou pode ser o resultado de disanapse de parênquima das vias aéreas/pulmonar. FEF25-75/FVC tem sido usada como medida de crescimento pulmonar disanáptico, o crescimento fisiológico normal mas não isotrópico do pulmão que ocorre entre as vias aéreas e o parênquima pulmonar. Tager e colegas mostraram que a FEF25-75/FVC está altamente correlacionada com as medidas anteriores de disanapse de Mead (medida pela razão de fluxo máximo a 50% da capacidade vital × pressão de recuo estático do pulmão a 50% da capacidade vital).22,23 O crescimento disanáptico do pulmão pode predispor ao desenvolvimento de doença pulmonar obstrutiva24,25 e também pode prever a hiperresponsividade das vias aéreas.26 Chen e colegas27 investigaram recentemente se o crescimento disanáptico do pulmão tem um componente genético.27 Eles investigaram Vmax50/FVC usando análise de segregação e sugeriram que o crescimento disanáptico das vias aéreas pulmonares até o parênquima está sob controle genético principal.
Embora não tenhamos atualmente dados de acompanhamento longitudinal sobre os parentes de primeiro grau das probandas de DPOC de início precoce para avaliar o desenvolvimento de doença pulmonar, é nossa hipótese que os parentes de primeiro grau de indivíduos com doença grave de início precoce que demonstram níveis reduzidos de parâmetros de fluxo espirométrico têm maior suscetibilidade ao desenvolvimento de obstrução do fluxo aéreo mais tarde na vida. Os decretos da FEF25-75 e FEF25-75/FVC em familiares não fumantes de primeiro grau sugerem uma diferença fenotípica em relação aos controles baseados na população. Este achado pode estar relacionado a uma susceptibilidade básica para desenvolver doença pulmonar em famílias de probandos com DPOC de início precoce, com um risco aumentado de desenvolver obstrução do fluxo aéreo no ambiente (tabagismo) e no gene. É importante ressaltar que temos mostrado estimativas significativas de hereditariedade para FEF25-75 e FEF25-75/FVC semelhantes às de FEV1 e FEV1/FVC. Esses achados sugerem a importância de incluir essas medidas espirométricas adicionais como fenótipos intermediários em estudos da epidemiologia genética da DPOC.
Em resumo, a investigação das características espirométricas de parentes de primeiro grau de probandos com DPOC grave de início precoce não relacionados à grave α1-antitripsina encontrou reduções na FEF25-75 e FEF25-75/FVC em parentes de primeiro grau fumantes e não fumantes, com estimativas de hereditariedade comparáveis ao VEF1 e VEF1/CVF. Esses achados sugerem que fatores genéticos podem ser relevantes para a determinação de FEF25-75 e FEF25-75/FVC. Como as diferenças entre não fumantes não foram demonstradas em nossa coorte para VEF1 e VEF1/CVF, isto sugere que FEF25-75 e FEF25-75/CVF podem representar efeitos genéticos que se manifestam no início da vida e identificar uma característica de suscetibilidade à doença que é altamente hereditária. FEF25-75 e FEF25-75/FVC são fenótipos intermediários importantes a considerar nos estudos de ligação genética e associação da DPOC.