As exacerbações pulmonares como indicadores da progressão da doença pulmonar em crianças pequenas com FC | Tórax

A aprovação do ivacaftor pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) e pela US Food and Drug Administration (US FDA) e o desenvolvimento contínuo de outros medicamentos que visam o defeito subjacente que causa a fibrose cística (FC) geraram muita excitação e esperança para os pacientes com FC.1 Para realmente maximizar os benefícios potenciais desses medicamentos, eles precisarão ser administrados antes que se desenvolva uma doença pulmonar irreversível (por exemplo, bronquiectasia). A maioria dos pacientes com FC que participaram de ensaios com drogas terapêuticas tem pelo menos 6 anos de idade, quando a maioria dos pacientes começa a ser capaz de realizar espirometria, o desfecho mais comumente usado em ensaios terapêuticos para FC. No entanto, um estudo observacional na Equipe Australiana de Vigilância Respiratória Precoce para Fibrose Cística (AREST CF) demonstrou que a doença pulmonar estrutural, incluindo a bronquiectasia, pode estar presente mesmo na infância.3 Assim, para minimizar a progressão da doença pulmonar, devemos iniciar o tratamento o mais cedo possível de forma segura para aqueles pacientes que estão em risco de desenvolver doença pulmonar. O desafio em obter a aprovação da EMA ou da FDA para novas intervenções terapêuticas a serem administradas no início da vida, onde a progressão da doença pulmonar ocorre em uma “caixa preta”, está demonstrando segurança e eficácia em crianças muito jovens para realizar a espirometria tradicional. Dado que as exacerbações pulmonares ocorrem frequentemente mesmo em crianças pequenas, oferecem um desfecho clínico convidativo para futuros estudos nesta faixa etária. O FDA define desfechos clínicos como medidas diretas de como um paciente se sente, funciona ou sobrevive.4 As exacerbações pulmonares são desfechos clinicamente significativos que estão associados à sobrevida,5 deterioração futura da espirometria6 e aumento da bronquiectasia,7 consomem recursos clínicos significativos8 e impactam a qualidade de vida9 em estudos com crianças maiores e adultos.

Byrnes et al10 acrescentam força ao argumento de que as exacerbações pulmonares podem ser um desfecho clínico significativo para crianças pequenas. Eles demonstraram que existem associações entre exacerbações pulmonares frequentes, especialmente nos primeiros 2 anos de vida, e diminuição da espirometria (VEF1) aos 5 anos de idade, e entre exacerbações pulmonares mais frequentes tratadas com antibióticos intravenosos e a presença de bronquiectasias na TC de tórax e diminuição do peso para a idade de 5 anos. O estudo matriculou crianças com FC antes dos 6 meses de idade, após serem identificadas através de triagem de recém-nascidos. Os estudos originais sobre os riscos e benefícios do rastreamento de recém-nascidos (NBS) para FC não demonstraram uma melhora nos resultados pulmonares à medida que as crianças chegavam à adolescência.11 Este estudo destaca claramente uma oportunidade oferecida pela NBS (ou seja, identificar e tratar adequadamente as exacerbações pulmonares nos primeiros anos de vida) para melhorar os resultados pulmonares a longo prazo.

Um dos desafios com exacerbações pulmonares nesta faixa etária é que elas podem representar meramente eventos estocásticos relacionados a infecções virais que podem não ser evitáveis. Os autores apontam que a freqüência das exacerbações pulmonares é um pouco semelhante à freqüência das infecções respiratórias superiores virais que ocorrem em crianças saudáveis sem FC.12 Sabemos que crianças com FC são mais propensas a ter infecções virais prolongadas e de maior gravidade.13 A presença de rinovírus14 e vírus sincicial respiratório15 pode permitir que Pseudomonas infecte mais facilmente células epiteliais das vias aéreas de pacientes com FC. É preocupante que o recente Estudo Infantil de Salina Inalada (ISIS) no estudo da FC descobriu que a solução salina hipertônica inalada não conseguiu diminuir a taxa de exacerbações pulmonares em crianças entre 4-60 meses com FC usando uma definição alternativa.16 A definição estava errada, ou precisamos de uma série de desfechos para avaliar o benefício do tratamento em crianças pequenas? Estudos de drogas modificadoras da doença claramente não só precisarão avaliar as exacerbações pulmonares como um desfecho nessa faixa etária, mas também olhar para outras medidas de desfecho para garantir o sucesso. No estudo ISIS, um subgrupo de pacientes realizou testes de função pulmonar infantil, e os pacientes que receberam solução salina hipertônica inalada tiveram uma melhora média significativamente maior no volume expiratório forçado em 0,5 s.16 A tomografia computadorizada seriada do tórax demonstrou doença pulmonar estrutural, como a bronquiectasia, que é persistente e progressiva mesmo em crianças pequenas com FC.17 O ponto final primário de um estudo contínuo de azitromicina para crianças pequenas com FC é a prevenção da bronquiectasia na TC de tórax aos 3 anos de idade.18 Além disso, o índice de depuração pulmonar (LCI), uma medida de resultados usando o método de lavagem de respiração múltipla (MBW), demonstrou ser repetível, reprodutível e sensível na detecção da presença de doença pulmonar em crianças com FC a partir dos 4 meses de idade.19 LCI em crianças de 3-5 anos de idade com FC é preditivo de LCI futuro aos 6-10 anos de idade.20 Deve-se notar que nem o teste de função pulmonar infantil nem LCI foram validados como desfechos pela EMA ou pelo FDA.

Muitas questões permanecem quanto às exacerbações pulmonares em crianças pequenas com FC. As exacerbações pulmonares (virais) frequentes levam a doença pulmonar obstrutiva global e resultam em VEF1 mais baixo aos 5 anos de idade, enquanto as exacerbações pulmonares mais significativas (presumivelmente bacterianas) que levam um clínico a tratar com antibióticos intravenosos levam a lesão focal (bronquiectasia)? Nesse caso, a profilaxia antibiótica deve ser utilizada, uma vez que foram encontradas menores taxas de exacerbação pulmonar em áreas que utilizaram profilaxia, e isso compensa os riscos potenciais de aquisição precoce de Pseudomonas aeruginosa observada em crianças com FC que recebem profilaxia antibiótica?21 Ou é que os pacientes que já têm bronquiectasias têm maior probabilidade de necessitar de antibióticos intravenosos para o tratamento? O estudo AREST-CF indica que pelo menos alguns desses pacientes tiveram bronquiectasias no início do tratamento.3 Não se sabe se a taxa de exacerbações pulmonares pode ser reduzida nesta faixa etária através de outras intervenções terapêuticas. O estudo ISIS mostrou que a solução salina hipertônica não poderia reduzir a taxa de exacerbações pulmonares em lactentes com FC.16 Estudos semelhantes de outras terapias aprovadas para crianças maiores e adultos com FC (por exemplo, azitromicina, dornase α, tobramicina inalada) não foram realizados. Finalmente, sem espirometria, é difícil avaliar se crianças pequenas acabam se recuperando após exacerbações pulmonares.22

Há muito tempo existe uma definição padrão de exacerbação pulmonar. Tal definição não pode funcionar para todas as faixas etárias. Claramente para crianças pequenas, a utilização de uma rede ampla para definir uma exacerbação foi significativa; os pacientes que vivenciaram esses eventos passaram a ter VEF1 mais baixo, peso para a idade e/ou mais bronquiectasias. Para satisfazer a definição de desfechos clinicamente significativos das agências reguladoras, resultados adicionais relatados pelos pacientes (pais) podem precisar ser incluídos em qualquer definição de exacerbação pulmonar.23 Uma definição padrão de exacerbação pulmonar para esta faixa etária é necessária, pelo menos para comparar facilmente os resultados entre diferentes estudos. Entretanto, parece que, pelo menos para crianças pequenas com FC, uma terapia mais agressiva pode ser indicada, mesmo para sintomas que podem ser devidos ‘apenas’ a uma infecção viral. Embora haja muitas questões importantes que precisam ser abordadas, o presente relatório começou a abrir a ‘caixa preta’ para nos permitir monitorar a progressão da doença pulmonar por FC em crianças pequenas.

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